患者罹患CaV2.1通道病时面临严重且常致残的症状，包括癫痫发作、偏头痛、震颤和发育迟缓。尽管这些罕见神经系统疾病的症状存在重叠，但患者往往存在不同的潜在基因突变。发表在《FASEB杂志》的最新研究报道了两种人类CaV2.1通道病突变在大鼠模型中的效应，该发现可能促成个性化疗法的开发。
CaV2.1通道是神经元中的一种电压门控钙通道，当动作电位产生时开启以允许钙离子进入细胞。钙离子内流会触发神经递质释放，从而改变其他神经元的功能。该钙通道由主要成孔蛋白α1A亚基和若干辅助亚基构成。
CACNA1A基因编码α1A亚基，该基因突变导致多种CaV2.1通道病。虽然这些疾病的患者症状相似，但测序研究表明患者常存在CACNA1A基因的不同突变，造成通道功能的特异性缺陷。然而现有治疗仅能管理症状，尚无修复根本缺陷的治愈方法。
确定特定CACNA1A突变对α1A亚基的影响，可为修复通道功能的个体化治疗指明方向。为此，美国、德国和墨西哥多所大学的研究人员罗杰·班尼斯特、乌利塞斯·梅萨、迈克尔·王勒、何塞-曼努埃尔·佩雷斯-阿吉拉尔及其团队，针对两名癫痫患者的CaV2.1通道病突变进行了研究。
所研究的两种人类突变位于α1A亚基中感知动作电位电压变化的结构域。研究人员在大鼠α1A亚基的对应位置引入相同突变，并在体外细胞系中表达这些突变体。膜片钳实验显示，突变导致通道对电压变化的响应存在显著差异，影响了通道开启和关闭的速度，与野生型亚基表现不同。计算机模拟进一步揭示，两种突变使α1A亚基在邻近但不同的蛋白区域产生刚性增强，这可能解释突变对通道运动的影响。
"我们的结果表明，尽管不同突变可能产生相似的临床特征，但它们并不必然以相同方式改变CaV2.1通道功能，"梅萨指出，"这种功能多样性有助于解释患者间症状严重程度和进展的差异，并推动我们设计符合每位患者特定需求的个性化疗法。"
出版详情
乌利塞斯·梅萨等，《与癫痫及偏头痛相关的神经发育障碍中两种CaV2.1变异的门控改变》，《FASEB杂志》(2025)。DOI: 10.1096/fj.202501708r
期刊信息： FASEB杂志
关键医学概念
癫痫
临床分类
神经病学 临床遗传学
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