SCOT-HEART试验中初始冠状动脉正常患者冠状动脉疾病的发展
摘要
目的
冠状动脉正常的个体仍可能发展出冠状动脉疾病（CAD）。冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）提供了一种评估CAD发展的非侵入性方法。
材料与方法
在苏格兰心脏计算机断层扫描（SCOT-HEART）试验的一项事后观察性研究中，我们识别了在初始CCTA上冠状动脉正常、随后因临床指征接受了CT检查的患者。通过视觉评估图像上CAD的存在、严重程度和类型。
结果
基线CCTA显示冠状动脉正常的患者有524名（平均年龄53±10岁，38%为男性）。在中位随访9.3年（四分位距，IQR：9.3–10.8）后，31名（6%）患者重复接受了CCTA检查，162名（31%）患者接受了胸部CT检查。接受与未接受重复CCTA的患者在基线临床特征上无差异，但后续接受胸部CT的患者年龄更大，心血管风险评分更高。在48%（n=15）的CCTA和25%（n=41）的胸部CT中发现了CAD。检出CAD的中位CT扫描时间为8.1年（IQR：6.9–9.7）。后续CT检出CAD的患者与未检出的患者在总死亡率或CAD死亡与非致死性心肌梗死的复合终点方面无差异。然而，他们更有可能接受有创冠状动脉造影（调整后风险比[aHR] 4.94，95%置信区间[CI]：1.95, 12.51；p<0.001）和血运重建（aHR 19.99，95% CI：1.69, 237.1；p=0.018），该结果经年龄和性别调整。
结论
在10年期间，约三分之一先前CCTA正常的患者将在临床指征性CT成像中发展出CAD。
关键点
问题 对于冠状动脉CT血管造影（CCTA）显示冠状动脉正常的患者，未来发生CAD的风险尚不确定。
发现 在524名冠状动脉正常的患者中，经过10年随访，48%的CCTA和25%的胸部CT检出CAD。
临床相关性 相当一部分初始CCTA显示冠状动脉正常的患者后来会发展出CAD，这凸显了临床医生需要对初始冠状动脉正常患者出现新发CAD保持警惕。
图形摘要
（图形摘要图片）
引言
冠状动脉CT血管造影（CCTA）显示冠状动脉正常的患者预后良好，后续心血管事件风险较低[1]。然而，一些初始冠状动脉正常的患者会发展出冠状动脉疾病（CAD）。与CAD发展和进展相关的因素尚未完全明了。确定哪些患者会发展出CAD将有助于靶向预防性药物治疗。此外，了解CAD发展的时间线有助于确定最佳的随访影像学检查间隔。
大量研究，包括里程碑式的弗拉明汉心脏研究，已确定了与CAD发展相关的一系列风险因素。然而，这些心血管风险因素并不能完全解释为什么有些人会发展出CAD而另一些人则不会。CAD的病理生理学是复杂的，涉及脂质沉积、炎症、内皮功能障碍、纤维化和钙化的组合。先前的注册研究评估了与非对比CT冠状动脉钙化评分相关的CAD发展的临床因素[2, 3]。然而，在初始冠状动脉正常患者中，与CCTA上出现新发CAD相关的因素此前尚未被评估。
苏格兰心脏计算机断层扫描（SCOT-HEART）试验确立了CCTA在指导稳定型胸痛患者管理中的效用[4,5,6]。在SCOT-HEART试验中，CCTA显示冠状动脉正常的患者在5年后预后良好，后续冠状动脉事件风险较低[1]。然而，在其常规临床护理中，一些患者会接受重复CCTA检查。此外，非门控胸部CT也可能用于评估其他疾病，在这些检查中，冠状动脉钙化的存在将提示CAD的发展。因此，评估SCOT-HEART试验中患者后续CT的使用情况以及常规影像检查中CAD的发展，为了解CAD的机制提供了宝贵的机会。
本研究旨在评估SCOT-HEART试验中初始冠状动脉正常患者后续CCTA或非门控胸部CT的使用情况，并评估这些患者中新发CAD的发展。
材料与方法
研究设计
这项观察性队列研究评估了SCOT-HEART试验中初始CCTA正常患者的下游CT成像使用和新发CAD的发展。SCOT-HEART是一项开放标签、多中心随机对照试验，评估了CT在因疑似心绞痛就诊于心脏病门诊患者中的应用。SCOT-HEART试验的主要结果先前已发表，但后续CT的使用此前未被评估[4,5,6,7]。SCOT-HEART试验获得伦理批准，参与者均提供了书面知情同意。
参与者
在SCOT-HEART试验中，从心脏病门诊招募了4146名18-75岁的参与者，他们均因疑似心绞痛转诊进行评估。参与者按1:1的比例随机分配至标准治疗组或标准治疗加CCTA组。在本子研究中，我们从SCOT-HEART试验数据库中识别出CCTA显示冠状动脉正常的参与者。我们排除了CCTA显示CAD、钙化评分大于零以及有既往CAD病史的患者。
基线临床信息和心血管结局
基线临床信息来自SCOT-HEART数据库。这包括人口统计学信息和心血管风险因素。使用ASSIGN（根据SIGN指南评估心血管风险）10年心血管风险评分评估10年心血管风险评分[8]。关于10年心血管事件、死亡率和血运重建的信息来自SCOT-HEART数据库，该数据库基于苏格兰公共卫生局通过电子数据研究与创新服务提供的国家编码医疗信息。
后续CT上CAD的识别
使用苏格兰国家PACS系统识别参与者是否后续接受了心脏CT（CCTA或用于冠状动脉钙化评分的非对比CT）或胸部CT。CT成像的指征来自报告文本。本次分析未提供10年随访期间新诊断、风险因素变化和用药依从性的信息。对后续CT扫描的图像进行了审查。由经过培训的观察员在CCTA上视觉评估CAD的存在。冠状动脉狭窄的严重程度根据管腔直径定义为正常（<10%）、轻度非阻塞性（10-49%）、中度非阻塞性（50-70%），或在一条或多条主要心外膜血管中存在阻塞性狭窄（>70%），或左主干狭窄>50%。冠状动脉斑块分为钙化斑块、非钙化斑块或混合斑块。在胸部CT上，视觉评估冠状动脉钙化的存在，并分为轻度、中度或重度[9]。
统计分析
使用R语言（版本4.3.2，R统计计算基金会）进行统计分析。定量数据以均数±标准差或中位数和四分位距（IQR）表示。根据情况使用卡方检验、学生t检验或Mann–Whitney U检验评估统计学显著性。使用Cox比例风险模型和Kaplan–Meier图评估临床结局，风险比（HR）提供95%置信区间（CI）。创建多变量模型并根据年龄和性别进行调整。双尾p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
研究人群
在SCOT-HEART试验中分配到CCTA的2073名患者中，1778名接受了CCTA检查。其中，524名患者在CCTA上没有CAD，冠状动脉钙化评分为零，且无既往CAD病史（图1）。冠状动脉正常的患者平均年龄为53±10岁，38%为男性（n=263），心血管风险因素频率较低（表1）。在524名患者中，6%（n=31）接受了后续心脏CT（图2），31%（n=162）接受了后续胸部CT（图3），中位随访时间为9.3 [9.3-10.8]年。后续CCTA的指征为：稳定型胸痛77%（n=24），急性胸痛13%（n=4），无症状10%（n=3）。胸部CT检查的指征为：肺结节随访（17%，n=27），已知或疑似恶性肿瘤评估（41%，n=66），疑似肺栓塞（14%，n=22），呼吸困难、咳嗽或胸痛症状（22%，n=35），创伤（1.9%，n=3），其他指征（4%，n=6）或未记录（2%，n=3）。
（图1：SCOT-HEART试验研究人群流程图）
（图2：一名51岁女性患者，BMI 31 kg/m²，典型胸痛，有CAD家族史。基线CCTA正常（A），11年后CCTA显示前降支中段钙化斑块（B））
（图3：一名43岁男性吸烟者，非典型胸痛，高胆固醇血症，有CAD家族史。基线冠状动脉钙化评分为零（A），CCTA正常（B）。10年后非对比胸部CT（C）显示右冠状动脉和左旋支钙化斑块）
（表1：后续接受心脏CT或胸部CT的正常冠状动脉患者特征）
后续CT成像
在31名接受后续心脏CT的患者中，17名（55%）仅接受了CCTA，13名（42%）接受了CCTA和非对比CT进行冠状动脉钙化评分，1名（3%）仅接受了非对比CT进行冠状动脉钙化评分。接受和未接受后续心脏CT的患者在基线临床特征上无差异（表1）。两组患者在基线CCTA的图像质量上也无差异，包括非诊断性图像频率（0 (0%) vs 5 (1%), p=1.0）、心率（61±10 vs 60±10 次/分, p=0.063）和窦性心律的存在（30 (97%) vs 478 (97%), p=1.0）。在10年时，接受后续心脏CT的患者更可能服用预防性药物（10 (32%) vs 51 (10%), p=0.0001）。
与未接受后续胸部CT的患者相比，接受后续胸部CT的患者年龄更大，更可能是吸烟者，并且10年心血管风险评分更高（表1）。接受后续胸部CT的患者在10年时更可能服用预防性药物（27 (17%) vs 34 (9.4%), p=0.026）。
CAD的发展
在31名接受后续心脏CT的患者中，48%（n=15）已发展出CAD。在这些患者中，一名仅接受了用于钙化评分的非对比CT，评分为零。在CCTA扫描中，53%（n=16/30）的患者显示冠状动脉正常，36%（n=11/30）为轻度非阻塞性CAD，10%（n=3/30）为中度非阻塞性CAD，3%（n=1/30）为阻塞性疾病（图4）。前降支是CAD最常发展的血管（图4），钙化斑块是最常观察到的斑块类型（图4）。在心脏CT上发展出CAD的患者更可能是吸烟者，但在其他心血管风险因素的存在上无差异（表2）。
（图4：后续CT上的CAD。箱线图显示（A）后续冠状动脉CT血管造影上CAD的严重程度，（B）后续胸部CT上CAD的严重程度，（C）后续冠状动脉CT血管造影上CAD的位置，（D）后续冠状动脉CT血管造影上确定的斑块类型。LAD，前降支；LCX，左旋支；RCA，右冠状动脉）
（表2：基线CCTA正常，后续CT上是否出现CAD的患者特征）
在162名接受后续胸部CT的患者中，25%（n=41/162）发现了冠状动脉钙化，其中轻度钙化20%（n=33/162），中度4%（n=7/162），重度0.6%（n=1/162）（图4）。在胸部CT上发展出CAD的患者，10年心血管风险评分更高（15 [9-21] vs 10 [7-16]，p=0.002），年龄更大（56±9 vs 53±9，p=0.049）。
在中位随访10.5 [9.5-11.5]年后，接受过CT检查的180名患者中，51名（28%）已发展出CAD。检出CAD的心脏CT中位时间为8.1 [6.9-9.7]年，胸部CT为7.0 [3.3-8.9]年，任何CT为7.4 [5.1-9.5]年（图5）。
（图5：累积发展CAD的时间。（A）心脏CT，（B）胸部CT，（C）所有后续CT扫描）
心血管结局
后续CT上出现CAD并非CAD死亡或非致死性心肌梗死复合终点或全因死亡率的独立预测因子，尽管事件数量较少（表3）。与未在后续CT上发现CAD的患者相比，发现CAD的患者更有可能接受有创冠状动脉造影和血运重建（表3）。所有血运重建手术均为经皮冠状动脉介入治疗，未进行冠状动脉旁路移植术。
（表3：基线CCTA正常患者10年临床结局：按后续CT是否检出CAD分组）
一名初始CCTA正常的患者未再进行影像检查，但10年后出现ST段抬高型心肌梗死并接受了直接PCI。另一名基线CCTA正常的患者，8年后出现非ST段抬高型心肌梗死，胸部CT发现CAD。第三名初始CCTA正常的患者，10年后出现稳定型胸痛，重复CCTA显示前降支近端阻塞性CAD，随后接受了血运重建。经年龄和性别调整后，后续CT上出现CAD是有创冠状动脉造影（HR 4.94, 95% CI: 1.95, 12.51, p<0.001）和血运重建（HR 19.99, 95% CI: 1.69, 237.1, p=0.018）的独立预测因子。
讨论
在这项研究中，我们发现三分之一的CCTA显示冠状动脉正常患者在10年内接受了包含心脏的重复CT成像，其中6%接受了因临床指征的重复心脏CT。无法根据基线心血管风险因素预测哪些患者会接受重复专用的心脏CT。约三分之一的初始冠状动脉正常患者在10年随访期间通过重复CT发现了可识别的CAD。在心脏CT上确认出现CAD的患者更可能是吸烟者。在胸部CT上发现可识别的CAD的患者更可能年龄较大且心血管风险评分较高，尽管这可能因检查指征而产生混杂。本研究强调了在系列CCTA中进行更大规模系统性评估CAD发展和进展的潜在需求。
预测哪些患者会发展出CAD的能力将提供个性化靶向治疗的机会，以预防或延缓其发生。传统上，使用风险评分来评估CAD的风险。弗拉明汉心脏研究在提供风险因素与心血管疾病发展之间联系的证据方面发挥了关键作用[10]。此后，为了预测未来心血管事件的风险，创建了多种风险预测工具[11]。然而，这些模型反映的是人群平均水平，因此可能会低估某些亚组（如女性和年轻患者）的风险。因此，研究正转向基于影像学的方法来识别和监测CAD的存在及严重程度。多种心血管风险因素与CCTA上CAD患病率增加和高危斑块的存在相关，包括年龄、性别、体重指数、吸烟状况和高血压[1, 12]。在本研究中，我们表明无法根据基线临床特征预测哪些患者会发展出CAD。了解CAD发展和进展的自然史，对于就最佳随访影像检查间隔和启动预防性治疗提出建议具有重要价值。我们在这项研究中发现发展出CAD的中位时间为8.1年。然而，这是基于临床指征性CT而非系统性评估，这可能导致结果被高估或低估。此外，胸部CT可能会漏诊非钙化性冠状动脉斑块，因此有必要使用专用心脏CT进行进一步的系统性研究。
此前尚无研究评估过初始CCTA正常患者在CCTA上CAD的发展情况。SCOT-HEART试验评估的是因疑似CAD而出现心绞痛症状的患者。相比之下，瑞典心肺生物影像研究2（SCAPIS2，NCT06679777）将对15,000名无症状受试者进行系列CCTA检查，但这是一个低风险的无症状队列。利用非对比CT进行钙化评分，针对无症状患者的小型研究表明，在钙化评分为零的患者中，经过约5年随访，有23%至25%会发展出冠状动脉钙化[13, 14]。一项针对6268名无症状韩国患者的更大规模研究发现，根据其心血管风险评分，10年后有13%至28%的患者发展出冠状动脉钙化[15]。在评估无症状个体的多种族动脉粥样硬化研究（MESA）中，基线钙化评分为零的患者中有36%发展出冠状动脉钙化，平均检出时间为6±3年[16]。心脏移植患者的CAC进展也得到了评估，年龄、供体年龄、性别和缺血性心肌病的存在均与CAC进展相关[17]。这些发现强调，初始冠状动脉正常的患者仍存在随时间发展CAD的风险，进一步研究哪些患者风险增加以便针对性地采取预防措施非常重要。特别是，评估系列CCTA以评估高危斑块类型（如非钙化和低衰减斑块）的研究，将为CAD的发展和进展以及靶向药物治疗对CAD进展的影响提供宝贵见解[18]。
冠状动脉正常的患者长期预后良好。在冠状动脉CT血管造影评估临床结局国际多中心（CONFIRM）注册研究中，冠状动脉正常患者的年心血管事件率为0.36% [19]。在包含66,363名患者的CAC联盟注册研究中，29,757名患者的钙化评分为零，这些患者的冠心病死亡和心血管疾病死亡率较低（分别为每1000人年0.32和0.43例）[2]。事实上，对于冠状动脉钙化评分为零的患者，建议有15年的"保修期"[20]。在4864名钙化评分为零的患者中，全因死亡率低于1%的保修期接近15年[20]。同样，在我们的研究中，初始CCTA正常的患者长期预后良好，10年随访期间事件数量较少。然而，在Heinz Nixdorf Recall研究中，冠状动脉钙化的发展与冠状动脉和心血管事件风险增加相关[21]。在动脉粥样硬化斑块进展CT血管造影成像（PARADIGM）注册研究中，经基线体积调整的动脉粥样硬化体积百分比年化变化与主要不良心血管事件独立相关（比值比1.23，95% CI：1.08，1.39，每增加1个标准差）[3]。识别有发展CAD风险的患者可能有助于确定哪些患者将从靶向药物治疗中受益。
本研究存在一些局限性，应予以承认。首先，患者是因其他临床指征而接受重复CCTA或胸部CT检查。因此，结果受到选择偏倚和指征混杂的影响，因为只有有症状或有理由进行胸部CT的患者才被纳入本研究。我们预计，与所有患者都接受重复影像检查相比，本子研究中发现CAD的患者比例可能会更高。因此，在SCOT-HEART试验中进行系统性的重复CCTA分析将是有价值的。预防性药物（如他汀类药物治疗）的使用也可能影响这些患者CAD的发展。本研究使用了基线临床信息，但未考虑其他临床因素，如新发心血管风险因素。少数患者可能已从苏格兰搬离，其影像资料无法纳入苏格兰国家PACS系统进行分析。在胸部CT上，只能识别钙化的冠状动脉斑块，这可能会遗漏某些患者可能出现的早期非钙化斑块。非钙化斑块，特别是低衰减斑块，可能代表更高的CAD风险，未将其纳入分析是一个重要的局限性。此外，胸部CT上的运动伪影可能导致对CAD存在与否及严重程度的低估或高估。我们使用了胸部CT上冠状动脉钙化的半定量视觉评估，这与Agatston钙化评分等定量指标具有良好的一致性[22]。
总之，在这项子研究中，初始CCTA正常且因临床指征重复接受CT检查的患者中，有三分之一在10年随访期间发展出了CAD。
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