肥厚性瘢痕仍是伤口愈合中最持久的挑战之一，常导致过度纤维化、畸形和长期功能障碍。研究人员近日报告了一种可规模化的无细胞治疗策略，可直接靶向病理性瘢痕的生物学驱动因素。通过从真皮乳头细胞工程化构建自组织三维球体，研究团队生成了富含抗纤维化调控信号的细胞外囊泡。这些囊泡在实验模型中抑制了异常成纤维细胞活化，减少了过度胶原沉积，并促进了瘢痕消退。该方法并非替代受损组织，而是对伤口微环境进行重编程，以中断纤维化的自我强化循环。该发现为瘢痕治疗提供了一种新范式，结合了精准分子靶向与可生产的再生医学技术。
肥厚性瘢痕影响了烧伤、创伤或手术后的大量患者，其产生源于成纤维细胞持续过度活跃和细胞外基质过度积累。目前的治疗方法，如皮质类固醇注射、激光治疗或手术修复，效果有限且通常只是暂时缓解，而基于细胞的再生方法则面临免疫风险、可扩展性差以及扩增过程中细胞活性丧失等挑战。来自毛囊的真皮乳头细胞已知通过旁分泌信号调节纤维化，但其治疗潜力受限于传统培养系统中的快速衰老。基于这些挑战，开发可规模化的无细胞策略，以精准调控纤维化信号并恢复平衡的伤口愈合，变得至关重要。
在一项发表于2025年《烧伤与创伤》期刊的研究中，由第四军医大学西京医院、兰州大学第二医院以及上海交通大学医学院附属第九人民医院（中国）的临床医生和科学家组成的研究团队报告了一种新型三维培养平台，该平台能够长期扩增功能性真皮乳头细胞，并生产具有治疗效力的细胞外囊泡。利用该系统，研究团队证明，源自自组织球体的囊泡通过一种microRNA调控的抗纤维化机制，在细胞和动物模型中均显著减少了肥厚性瘢痕的形成。
研究人员开发了一种自饲养层三维培养系统，在该系统中，真皮乳头细胞自发组织成半贴壁球体，并由下方的饲养层支撑。与传统的二维或强制聚集三维培养不同，这种结构在多次传代后仍能维持细胞活力、干性特征和分泌活性，从而实现了细胞外囊泡的稳定大规模生产。这些囊泡能有效被肥厚性瘢痕来源的成纤维细胞内化，并显著抑制其增殖、迁移和肌成纤维细胞分化。
转录组学和功能分析确定了抗纤维化作用背后的关键调控轴。SFL-3D系统产生的囊泡富含miR-26a-5p，这是一种直接靶向CCNE2的microRNA，CCNE2编码一种与纤维化进展相关的细胞周期调控因子。抑制CCNE2破坏了下游PI3K/AKT信号通路，导致胶原过度产生减少，以及肌成纤维细胞活化标志物α-平滑肌肌动蛋白的表达降低。在兔耳肥厚性瘢痕模型中，囊泡治疗显著降低了瘢痕隆起高度，使胶原I/III比值恢复到生理水平，并改善了整体组织结构。总之，这些发现表明，经过重编程的细胞外囊泡能够精确拆解维持病理性纤维化的分子反馈环路。
“我们的研究表明，可以通过靶向肥厚性瘢痕的分子引擎来解决问题，而不仅仅是处理其可见症状，”作者指出。“通过选择性调控miR-26a-5p-CCNE2调控轴，这种方法中断了驱动成纤维细胞过度活化和基质过度沉积的信号级联反应。重要的是，该策略避免了活细胞疗法的风险，同时保留了强大的生物学效力。这项工作展示了如何将三维培养工程与细胞外囊泡生物学相结合，以提供精准、可控且具有临床转化潜力的抗纤维化干预手段。”
作为一种无细胞治疗方式，与传统的基于细胞的方法相比，真皮乳头细胞来源的细胞外囊泡在安全性、储存稳定性和大规模生产方面具有优势。通过miR-26a-5p-CCNE2通路调控成纤维细胞行为，该策略为控制病理性纤维化提供了一个精准框架。除了肥厚性瘢痕，该方法还可能扩展到其他以成纤维细胞活性失调为特征的纤维化疾病，包括器官纤维化和慢性不愈合伤口。SFL-3D培养平台还建立了一条多功能的生产管线，用于生产具有明确分子载货的治疗性囊泡，从而加速基于细胞外囊泡的再生医学的临床转化。
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