这项研究通过比较乳腺癌（BC）患者与脂肪肝患者的微生物组，调查了乳腺癌风险因素与微生物组的关系。研究人员从血液样本中收集细菌胞外囊泡并进行高通量测序，发现高血糖、高血脂和高BMI组存在特定的微生物组特征，并将其与功能生物标志物进行比对。特别是，在低密度脂蛋白胆固醇浓度高、BMI指数高和患有脂肪肝的群体中检测到特有的粪杆菌属（Faecalibacterium）。通过对乳腺癌患者的预后分析发现，该菌属的存在与患者预后恶化显著相关。研究表明，乳腺癌风险因素如高血糖、高血脂、脂肪肝和高BMI通过微生物组相互关联，这为理解乳腺癌风险因素的关联及其对微生物组和人类健康的影响提供了新见解。
研究背景
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，占女性癌症病例的四分之一。饮食模式与乳腺癌发病率密切相关，地中海饮食与西方饮食对微生物组的显著影响已得到证实。已有研究显示，微生物组组成可用于预测乳腺癌的诊断和预后。高血糖、高血脂、肥胖和高BMI等因素会导致菌群失调，这些因素同时也是乳腺癌和脂肪肝的共同风险因素。
研究特别关注接受内分泌治疗的乳腺癌患者中常见的脂肪肝诊断现象。非酒精性脂肪肝（NAFLD）在接受芳香酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂治疗的患者中发病率呈上升趋势。研究还发现，与内分泌治疗无关的脂肪肝也会增加乳腺癌患者的死亡风险。
研究方法
研究共纳入38名无脂肪肝乳腺癌患者（平均年龄49.4岁）和27名伴有脂肪肝的乳腺癌患者（平均年龄52.5岁）。通过曼-惠特尼U检验分析显示，两组年龄差异不显著（P=0.3481）。研究采用细菌胞外囊泡（EVs）分离和下一代测序技术，分析血液微生物组与临床数据的关系。
关键发现
- 微生物组特征：在门水平分析中，脂肪肝组的变形菌门（Proteobacteria）丰度更高，而正常肝组的厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）更丰富。
- 风险因素关联：通过线性判别分析发现：
- 高LDL胆固醇组特异性检测到PAC001654_s菌种和Sphingobacteriia纲
- 高BMI组存在粪杆菌属和Dorea longicatena菌种
- 高血糖组与高LDL组共享Acinetobacter_uc菌种
- 重叠菌群特征：Venn图分析显示，高血糖组与其他风险因素组（高LDL、高BMI、脂肪肝）存在五个重叠的特异性菌群，其中Dorea longicatena和粪杆菌属在脂肪肝、高BMI和低HDL胆固醇组中共同存在。
- 预后关联：当粪杆菌属丰度低于3.3%时，患者无病生存期更长（log-rank P=0.0627）。而Christensenellaceae科丰度高于0.01%的患者显示更好的生存率（log-rank P=0.045）。
机制分析
研究通过细菌蛋白质分析发现：
- 脂肪肝和高BMI组共享的蛋白质包括CMP/dCMP激酶、DNA拓扑异构酶III和RadC修复蛋白
- 这些蛋白质参与DNA/RNA合成、复制、转录和修复过程
- 低LDL胆固醇和低BMI组共享假定的转座酶蛋白
- 正常肝脏和LDL胆固醇组共同存在抗毒素ParD1/3/4生物标志物
讨论与展望
该研究首次基于血液样本揭示了乳腺癌相关风险因素与微生物组的关联。研究方法创新性地采用细菌胞外囊泡测序而非全基因组测序，发现了：
- 高LDL与高血糖的关联性
- 高BMI与低HDL胆固醇的关联性
- 微生物组在脂肪肝发展中的中介作用
研究显示，Dorea属与高BMI、低HDL胆固醇相关，这些同样是2型糖尿病的风险因素。Megamonas菌属在高LDL胆固醇和脂肪肝组中共同存在，可能通过脂质代谢影响乳腺癌发展。Corynebacterium属与二酰基甘油（DAG）信号通路的关联提示其可能通过癌细胞增殖因子DGKα影响疾病进程。
研究局限性
样本量较小是主要局限性。研究排除了除脂肪肝外其他肝病的乳腺癌患者，对照组仅限于无肝异常的乳腺癌患者，导致样本量受限。但该研究提供了风险因素与微生物组关联的新视角，揭示了微环境在调节乳腺癌发展中的重要作用。
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