根据美国国家癌症研究所的数据，尽管近年来癌症治疗取得了进展，但急性髓系白血病(AML)的五年生存率仍然很低，平均仅为30%。
AML的致病因素多种多样，具有许多不同的驱动因素。该领域科学家长期以来的目标是找到一种能够治疗所有类型AML的单一药物。由德克萨斯大学圣安东尼奥分校（The University of Texas at San Antonio）及其学术医疗中心UT健康圣安东尼奥（UT Health San Antonio）的科学家领导的一个团队，通过发现细胞核中一种特定蛋白质——副斑点组分1(PSPC1)，比以往任何时候都更接近这一目标。
"传统的AML治疗方法是'3+7'化疗方案。然而，AML具有高度异质性，已知有70多种驱动突变。即使是IDH抑制剂等靶向治疗也只能治疗一小部分AML患者。鉴于这种异质性，我们需要一个统一的、适用于所有患者的药物靶点来有效治疗AML，"该研究的主要调查员之一、梅斯癌症中心（Mays Cancer Center）乔·R·和特蕾莎·洛萨诺·朗医学院（Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine）分子医学系教授兼CTRC肿瘤学委员会杰出讲席教授徐明江（Mingjiang Xu）博士说。
徐博士的团队已在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)上在线发表了他们的发现。共同主要调查员包括梅斯癌症中心细胞系统与解剖学系终身教授、癌症研究A.B. Alexander杰出讲席教授杨凤春（Feng-Chun Yang）医学博士，以及哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）王建龙（Jianlong Wang）博士。
PSPC1如何助长血癌
AML是一种侵袭性血癌，起源于骨髓，已知会损害髓系细胞的分化，导致未成熟细胞过度产生。这种情况抑制了正常血细胞的形成并损害了免疫系统。徐博士表示，AML治疗成功的原因复杂多样。约三分之一的患者对化疗无反应，约一半达到缓解的患者会复发。此外，AML表现出多种突变，通常每个癌细胞中有两种或更多突变。精准治疗可能针对一种突变，但对其他突变无效。
PSPC1是副斑点中的三种蛋白质之一——副斑点是细胞核内被认为通过捕获和释放RNA分子来调节基因活性的微小结构。实体瘤研究表明，PSPC1的上调是多种癌症转移的强有力因素。PSPC1在AML中的上调程度高于任何其他癌症。
徐博士和他的研究团队使用人类AML细胞和小鼠模型研究了PSPC1在AML中的作用。他们发现PSPC1对正常血细胞形成不是必需的，但对AML的发展至关重要。
在PSPC1被耗尽的小鼠模型中，AML进展显著延迟，生存率提高。没有PSPC1，髓系细胞分化恢复，有效阻止了癌症进展。这表明PSPC1在维持AML特征方面起着关键作用。在不同类型AML的小鼠模型中测试时，PSPC1的敲低恢复了细胞分化并阻止了白血病进展。
"PSPC1进入特定的染色质区域，并通过非经典机制调控重要的促白血病基因。当PSPC1被敲低时，它不能再促进这些白血病基因，导致AML细胞分化和凋亡[细胞死亡]。我们还发现，PSPC1单独调控由许多关键白血病基因组成的白血病基因转录程序，"徐博士说。
PU.1的并发作用
PSPC1的致癌作用机制通过其与PU.1的相互作用得以揭示，PU.1是一种对血液和免疫细胞发育至关重要的转录因子。这种相互作用激活了促进肿瘤的基因，包括之前未在AML中涉及的NDC1基因。
"PSPC1和转录因子PU.1协同工作，共同驱动白血病转录程序。这种潜在机制使PSPC1成为一个新的治疗靶点，"徐博士说。
没有PSPC1的AML会发生什么？
进一步的实验表明，敲低PSPC1导致AML相关基因表达降低，髓系分化增加，癌细胞生长减少。重要的是，PSPC1敲低对正常血细胞形成没有不良影响。
"靶向PSPC1可能为AML治疗提供一条新途径，"徐博士说。"通过破坏其与染色质的结合和/或与PU.1的相互作用，我们可能能够恢复正常的髓系分化并抑制癌症生长。"
超越AML
除了AML外，PSPC1已在21种不同的癌细胞系中被发现，主要在实体瘤中，其过表达促进疾病进展。这提出了PSPC1靶向疗法可能在肿瘤学中具有更广泛应用的可能性。研究人员目前正在探索选择性抑制癌细胞中PSPC1同时保留其在正常细胞中功能的技术。
"我们使用PSPC1基因敲除小鼠来证明PSPC1抑制没有毒性——即使敲除PSPC1并观察两年多，动物也完全正常。这使得PSPC1成为一个更具吸引力的药物靶点，因为我们可以在不担心严重不良反应的情况下强力打击[AML]，"徐博士说。
徐博士表示，他们目前正在与梅斯癌症中心药物开发副主任、德克萨斯大学圣安东尼奥分校创新药物发现中心（Center for Innovative Drug Discovery）主任、生物化学和结构生物学终身教授周道宏（Daohong Zhou）医学博士合作，开始测试可能抑制PSPC1的潜在候选药物。
"PSPC1抑制剂或降解剂的开发不仅将对AML产生巨大影响，还将通过预防转移对肺癌和前列腺癌等实体瘤产生影响。这进一步增加了我们未来针对PSPC1的药物开发工作的意义，"徐博士说。
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