1. 引言
轻度认知障碍(MCI)是帕金森病(PD)中常见的非运动症状，患病率约为40%(Aarsland等，2021；Baiano等，2020；Litvan等，2012)。
一部分PD-MCI患者可能恢复到正常认知状态(恢复者，Reverters，占1-5年随访的30%左右)，而另一部分则表现为持续性认知缺陷(不可逆者，Non-Reverters)，且有更高风险发展为痴呆(Pedersen等，2013；Pedersen等，2017；Siciliano等，2024)。
早期区分恢复者和不可逆者对于理解PD认知下降的机制、确定预后以及实施及时、个性化的干预措施至关重要，这些措施旨在修改认知下降风险或管理症状(Chung等，2019；Kawabata等，2024；Siciliano等，2024)。
较高的教育水平、较轻的认知障碍、与前额-执行功能障碍相关的较轻记忆缺陷以及较少的神经精神症状与PD-MCI恢复相关(Chung等，2019；Kawabata等，2024；Pedersen等，2013；Pedersen等，2017；Siciliano等，2023；Siciliano等，2024)。
尽管一些研究质疑PD-MCI恢复是否反映了真正的疾病相关机制，还是受行为症状负担(如抑郁、焦虑)、PD运动障碍严重程度、抗帕金森药物影响、认知波动、测量误差或重复神经心理学测试带来的练习效应等虚假因素影响(Chung等，2019；de Jager和Budge，2005；Kehagia等，2010；Kulisevsky等，2000；Roy等，2018)，但其他研究已证明恢复者和不可逆者之间存在神经生物学差异。
几项磁共振成像(MRI)研究显示，与不可逆者相比，恢复者在侧颞叶和内颞叶表现出更大程度的皮层厚度和体积保留(Chung等，2019；Kawabata等，2024；Siciliano等，2024)。然而，这些发现依赖于传统的MRI形态测量方法，这些方法在早期PD患者中敏感性可能有限，因为导致体积变化的进行性神经元丧失代表了疾病过程中神经退行性变的晚期下游效应(Bai等，2022)。尽管如此，这些观察结果为进一步使用更敏感的基于网络的方法铺平了道路。
脑结构协方差网络(SCNs)是从个体间形态特征(如皮层厚度或灰质体积)的区域间相关性导出的群体水平结构。这些相关性被认为反映了共享的发育或病理过程，即使它们并不意味着直接的解剖连接(Alexander-Bloch等，2013)。
越来越多的证据表明，SCNs架构的改变可能对PD和其他神经退行性疾病中的早期认知障碍更为敏感(Alexander-Bloch等，2013；Stam，2024；Yau等，2018)。SCNs的图论分析为表征这些网络的架构提供了稳健框架，用于衡量其快速整合分布式脑区信息的能力(即网络整合)，以及支持密集连接区域组内专门处理的能力(即网络分离)。
迄今为止，PD的图论研究主要集中于PD患者与健康对照(HCs)之间的比较(Abbasi等，2018；Chen等，2024；Fang等，2017；Hou等，2018；Huang等，2019；Luo等，2015；Ma等，2017；Miraglia等，2022；Olde Dubbelink等，2014；Skidmore等，2011；Sreenivasan等，2019)，或PD-MCI与PD认知正常患者之间的比较(Baggio等，2014；Bergamino等，2023；Chen等，2020；Chu等，2023；Lopes等，2017；Mihaescu等，2021；Pereira等，2015)，而没有明确解决纵向认知轨迹或恢复结果。
在本研究中，我们应用SCNs的图论分析，使用基线MRI测量的皮层厚度和皮下体积数据，对HCs和未经药物治疗的PD患者进行分析，这些患者在1年随访时被分为认知正常、恢复者或不可逆者。我们假设，如果恢复仅由虚假因素(如抗帕金森药物的影响)驱动，则恢复者和不可逆者之间在基线SCNs上不会观察到差异。相反，基线SCNs差异的存在将表明脑网络架构可能有助于认知结果，并可作为潜在的生物标志物，以指导针对性干预。
2. 方法
2.1. 参与者
研究参与者选自一项正在进行的纵向项目，该项目招募了连续的早期、未经药物治疗的PD患者，这些患者根据运动障碍学会诊断标准诊断为PD(Postuma等，2015)。如先前所述(De Micco等，2021)，参与者在诊断时接受了脑MRI和全面临床评估，随后每年进行临床再评估。对于本研究，我们选择了符合以下纳入标准的PD患者：(1)诊断为PD(Postuma等，2015)；(2)病程≤2年且改良Hoehn和Yahr分期≤2.5；(3)基线时未接受抗PD药物或任何其他中枢作用药物；(4)基线时进行了2级认知评估(Litvan等，2012)；(5)基线MRI扫描适合估计形态测量；(6)完成1年随访评估。排除标准为：(1)基线和1年随访时存在痴呆(Litvan等，2012)；(2)PD发病<40岁；(3)基线和/或随访时诊断为非典型或继发性帕金森症；(4)精神病史、相关脑血管疾病、临床显著的医学合并症或头部损伤。
还纳入了一组年龄和性别匹配的健康对照(HCs)，他们没有PD或帕金森症家族史。此外，HCs没有心脏、肝脏、肾脏或呼吸系统疾病，这些通过他们的病史、常规血液检查以及全面的心脏病学和肺病学评估确定。最终样本包括119名患者和51名HCs(详见补充材料S1-S3)。
本研究获得意大利那不勒斯"Luigi Vanvitelli"卡姆帕尼亚大学伦理委员会批准，所有程序均按照《赫尔辛基宣言》进行。
2.2. 临床测量
2.2.1. 认知测量和轻度认知障碍分类
所有参与者都接受了全面的神经心理学评估，包括以下五个认知领域的两个测试：注意力和工作记忆、执行功能、记忆、视空间能力和语言(遵循Litvan等人的PD-MCI诊断标准)(Litvan等，2012)。
基于基线和1年后神经心理学测试的表现，PD患者被分类为认知正常(即基线和1年随访时认知正常的患者；PD-CN)、恢复者(即在1年随访时从PD-MCI恢复到正常认知的患者)和不可逆者(即在两个时间点均被归类为PD-MCI的患者)(Chung等，2019)。
用于评估主观和客观认知功能的测试以及PD-MCI亚型分类的程序详见补充材料S4-S5。
2.2.2. 行为测量
使用帕金森焦虑量表(Leentjens等，2014)、贝克抑郁量表(Leentjens等，2000)和淡漠评估量表(Marin等，1991)分别评估焦虑、抑郁和淡漠症状。使用帕金森病睡眠量表第2版(Trenkwalder等，2011)、爱普沃斯嗜睡量表(Johns，1991)和帕金森疲劳量表(Brown等，2005)分别测量睡眠障碍和疲劳。
2.2.3. 运动特征
使用统一帕金森病评定量表第III部分(Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's，2003)和改良Hoehn和Yahr量表(Goetz等，2004)评估运动症状严重程度和疾病阶段。
2.3. MRI数据获取和处理
脑MRI使用3特斯拉通用电气Discovery MR750扫描仪(Healthcare，Milwaukee，USA)进行。结构数据通过三维T1加权解剖图像获取。在研究期间实施了硬件升级，包括更换扫描仪头部线圈。因此，82名早期参与者使用8通道头部线圈扫描，而88名后期参与者使用32通道头部线圈扫描。为控制线圈更换对度量(协)方差的潜在混淆影响，扫描仪头部线圈被包含在统计回归模型中作为无关协变量(详见下文)。
MRI数据使用FreeSurfer 7版处理(
3. 统计分析
用于统计分析和可视化的软件包括SPSS 25版、MATLAB R2024b、BrainNet Viewer( Connectivity Toolbox(
3.1. 人口统计学和临床数据
基线人口统计学、运动、认知和行为特征在四组间进行了比较：HCs、PD-CN、恢复者和不可逆者。组间差异使用单向方差分析(ANOVAs)评估，随后进行Tukey的HSD事后检验进行成对比较。分类变量使用Pearson的卡方检验(χ²)分析。
3.2. 脑结构协方差网络(SCNs)架构
SCNs的图论分析将脑结构建模为由节点和连接节点对的边(链接)组成的图(Alexander-Bloch等，2013；Carmon等，2020)。
对于所有研究组，148个皮层区域和14个皮下区域被定义为网络节点。边被定义为跨个体的形态测量特征的皮尔逊积矩相关系数。
该程序为每组生成了162×162加权、无向和对称关联矩阵，其中每个元素表示两个脑区域之间统计关联的强度。
对每个组级关联矩阵应用比例阈值，以生成在3%-13%网络稀疏度水平范围内的加权、无向邻接矩阵(即SCNs)，增量为1%(Alexander-Bloch等，2013；Pereira等，2015)。下界(3%)被选择以避免网络碎片化并确保完全节点连接(无孤立节点)，而上界(13%)被选择以防止网络在拓扑上变得随机，如小世界指数接近1所示(Alexander-Bloch等，2013；Pereira等，2015)。
更多细节见补充材料S7。
3.2.1. 枢纽识别
枢纽被定义为表现出度和中介中心性值至少比网络均值高1个标准差的区域，计算在保留小世界拓扑的最高连接水平对应的稀疏度水平上(Bassett和Bullmore，2017；van den Heuvel等，2018)。更多细节见补充材料S7-S8。
基于解剖位置，识别出的枢纽被归类为异模态、单模态、旁边缘或初级感觉运动区域(Mesulam，1998)。
3.2.2. 全局和区域图论指标
为表征SCNs的全局架构，我们估计了四个图论指标：全局效率和特征路径长度、平均聚类系数和小世界性(Alexander-Bloch等，2013；Pereira等，2015；Rubinov和Sporns，2010)。
为表征SCNs的区域架构，我们估计了两个图论指标：聚类系数和区域效率(Alexander-Bloch等，2013；Pereira等，2015；Rubinov和Sporns，2010；Tsai等，2024)。
更多细节见补充材料S9。
组间全局和区域指标的比较通过计算每个指标在稀疏度范围(3%-13%)内的曲线下面积(AUC)进行(Hosseini等，2012)。统计显著性使用非参数置换检验(1000次迭代)评估(Bassett和Bullmore，2017；He等，2007；Hosseini等，2012)。
此外，为检查组间全局指标在全稀疏度范围内的差异，我们使用随机化组之间的差异获得置换分布(Bassett和Bullmore，2017；He等，2007)。这些置换分布的95%置信区间用作单尾检验的临界值(p<0.05)(Pereira等，2015)。
更多细节见补充材料S10。
3.3. 皮层厚度和皮下体积差异
执行独立单向ANOVA，随后进行Tukey的HSD事后检验，以评估基线时所有162个脑形态测量的组间差异。
4. 结果
4.1. 人口统计学和临床数据
表1总结了HCs、PD-CN、恢复者和不可逆者的基线描述性统计数据。基线和1年随访评估之间的平均时间间隔为14.58±4.88个月。
在基线时，55名128名患者(42.9%)被确定为PD-MCI。其中，16名(29.1%)在1年随访时是恢复者，而39名(70.9%)是不可逆者。在73名基线时被归类为认知正常的患者中，64名(87.7%)随访时保持稳定(PD-CN)，而9名患者(12.3%)进展为PD-MCI并被排除在进一步分析之外。
因此，最终样本包括119名患者：64名PD-CN，16名恢复者和39名不可逆者(补充材料S3)。
组间比较显示人口统计学、认知和行为特征存在显著差异，但运动特征或主观认知投诉无差异。不可逆者比PD-CN和HCs显著年长，且教育水平低于所有其他研究组。
不可逆者在几乎所有认知领域的表现显著差于PD-CN和HCs。例外是名词命名任务，未观察到组间差异。此外，不可逆者在多项测量上的表现显著差于恢复者，包括执行功能(改良卡片分类测试-类别数量)、记忆(雷伊听觉言语学习测试-延迟自由回忆)、视空间功能(复制绘图)和语言(动词命名任务)。
所有基线时患有PD-MCI的患者均在一个以上认知领域表现出障碍，因此被归类为多领域PD-MCI。
不可逆者中遗忘型多领域亚型的患病率高于恢复者(76.9%对37.5%)。此外，记忆存储缺陷在不可逆者中更为常见，而检索缺陷在两组中分布相似。
关于行为特征，不可逆者表现出比HCs更严重的淡漠症状。
4.2. 脑结构协方差网络(SCNs)架构
4.2.1. 枢纽识别
每个研究组的加权、无向关联矩阵以及在3%和13%稀疏阈值下的相应矩阵见补充材料S11-S13。
图1和补充材料S14总结了各研究组枢纽的描述性特征。在HCs中，识别出15个枢纽，包括9个异模态、3个单模态、2个旁边缘和1个初级感觉运动区域。PD-CN组也表现出15个枢纽区域，包括7个异模态、3个单模态、3个旁边缘和2个初级感觉运动区域。
相比之下，恢复者表现出10个枢纽，分布在3个异模态、2个单模态和5个初级感觉运动区域。不可逆者显示出最少的枢纽，有6个区域，包括4个异模态、1个单模态和1个初级感觉运动枢纽。
4.2.2. 全局和区域图论指标
关于全局图论指标，图2A-D展示了每个研究组在不同稀疏度水平下的指标。AUC分析显示恢复者的全局效率高于不可逆者、HCs和PD-CN(图2E)。
值得注意的是，恢复者在多个稀疏度水平上与其他所有组相比表现出统计学上显著增加的全局效率(补充材料S15)。未观察到平均聚类系数、特征路径长度或小世界性的显著组间差异(图2F-H)。
关于区域图论指标，图3A-C展示了在显示统计学显著组间差异的区域中随稀疏度变化的指标。AUC分析显示不可逆者在右下前中央沟(rh_S_precentral-inf-part)中的区域效率和聚类高于HCs(图3D-E)。此外，与PD-CN组相比，不可逆者在右前中央回(rh_G_precentral)中表现出增加的聚类(图3F)。
4.3. 皮层厚度和皮下体积差异
基线时，未观察到皮层厚度或皮下体积的组间显著差异(补充材料S16)。
5. 讨论
本研究调查了早期PD患者从MCI恢复到正常认知相关的SCNs架构。我们确定了三个关键的神经影像学发现。
首先，我们观察到SCNs中作为网络枢纽的脑区域丧失反映了早期PD中的认知下降连续体。具体而言，这种丧失在不可逆者中最明显，在恢复者中较少明显，因为枢纽数量在认知稳定的PD-CN患者和HCs之间相当。
其次，SCNs的更高全局效率与PD中MCI恢复到正常认知相关。
第三，与HCs和PD-CN患者相比，仅在不可逆者中观察到前中央感觉运动区域的区域效率和聚类增加，表明该亚组中对潜在神经退行性变的早期代偿机制参与。
与现有文献一致，我们发现约三分之一的PD-MCI个体在1年随访时恢复到正常认知(Baiano等，2020；Broeders等，2013；Chung等，2019；Gasca-Salas等，2023；Jones等，2018；Pedersen等，2013；Pedersen等，2017；Santangelo等，2015；Saredakis等，2019)，且恢复与更高的教育程度(通常被视为认知储备的代表)和更好的认知功能相关(Siciliano等，2023)。
值得注意的是，与恢复者相比，不可逆者更可能表现出与海马依赖性记忆存储相关的缺陷，这些缺陷一直与PD-MCI中更持久和更严重的认知下降相关(Siciliano等，2023)。
相比之下，PD组(恢复者、不可逆者和PD-CN)在运动特征或行为症状负担(即抑郁、焦虑、淡漠和疲劳)方面没有差异，支持认知恢复不一定归因于行为或运动症状负担等虚假因素的观点。相反，教育程度和详细的认知分析可能为PD-MCI的认知预后提供有价值的见解(Chung等，2019；Siciliano等，2023；Siciliano等，2024)。
图论分析显示，从PD-CN到恢复者再到不可逆者，作为网络枢纽的脑区域丧失呈梯度减少，支持枢纽在脑网络架构中的核心作用及其在认知功能中的广泛参与(van den Heuvel等，2018)。枢纽角色的改变可能是一个早期病理事件，可能先于相应脑区域的明显萎缩(Voevodskaya等，2018)。
在我们的队列中，HCs和PD-CN中均识别出15个枢纽，而恢复者中为8个，不可逆者中仅为5个。PD患者中观察到的额外枢纽可能反映疾病相关的网络重组，因为它们在疾病背景下出现而不在健康大脑中出现，但枢纽破坏和网络重构的程度可能有助于解释PD-CN、恢复者和不可逆者之间的临床差异(Stam，2024)。具体而言，几乎所有额叶和颞叶枢纽在不可逆者中都缺失，而恢复者保留了这两个脑叶中的一部分枢纽，尽管数量比PD-CN和HCs少。
这些发现与先前报道PD-MCI患者与HCs相比出现额叶枢纽丧失的研究一致(Pereira等，2015)。额叶枢纽(特别是异模态枢纽)的丧失可能有助于PD-MCI中早期疾病阶段经常观察到的执行功能障碍，这被认为是由额叶-纹状体多巴胺功能障碍引起的(Kehagia等，2010；Kehagia等，2013)。异模态枢纽在整合多个感官模式的信息方面起着关键作用，对高级认知过程至关重要(Pereira等，2015；van den Heuvel等，2018)。
值得注意的是，这些发现与我们在队列中观察到的认知特征一致。特别是，PD-MCI患者(不可逆者多于恢复者)表现出有限的能力来识别抽象类别和转换认知集合(改良卡片分类测试-类别数量)，以及从记忆中检索单词的能力降低(字母流畅性任务)，与PD-CN相比。
相比之下，颞叶枢纽的缺失是阿尔茨海默病(AD)中观察到的紊乱网络架构的标志，与颞叶区域的淀粉样蛋白积累、区域性萎缩、低代谢和连接受损相关(Jin等，2024)。然而，我们研究中缺乏特定生物标志物(如淀粉样蛋白或tau成像或脑脊液标志物)阻止我们直接评估该队列中的AD共病理。因此，我们只能推测不可逆者中颞叶节点枢纽角色的完全丧失可能与该亚组中的AD相关机制有关。值得注意的是，AD病理已知会加剧PD中的新皮层α-突触核蛋白积累并预测进展为PD相关痴呆(Aarsland等，2021)。在此背景下，不可逆者中颞叶枢纽的显著丧失也可能与该亚组中更频繁观察到的AD样、海马依赖性记忆存储障碍一致。
我们发现恢复者的SCNs全局效率高于其他组。全局效率是网络整合的度量，与更高的智力表现相关(van den Heuvel等，2009)，更快的处理速度以及更好的执行和视空间功能(Wen等，2011)。在没有PD和MCI的老年人中，增加的全局效率与认知储备和较慢的认知下降相关(Seo等，2021)。
相应地，恢复者中较高的全局效率可能反映支持认知弹性的代偿网络机制，可能促进恢复到正常认知。然而，我们的研究设计不允许我们理清认知储备、教育和全局效率之间相互影响的关系，这可能为我们的发现提供替代解释。此外，我们不能排除SCNs方法的方法学特征可能促成了观察到的差异。
相比之下，未观察到索引网络分离的小世界性或聚类系数的显著组间差异(Mesulam，1998)。
综合起来，这些发现表明PD-MCI恢复到正常认知可能更多地取决于大脑高效整合分布式区域信息的能力，而不是局部集群内的专门处理(Rubinov和Sporns，2010；van den Heuvel等，2009)。
我们的SCNs区域分析表明，与HCs和PD-CN相比，不可逆者在前中央区域(具体为下前中央沟和前中央回)表现出更高的区域效率和聚类。这些区域是感觉运动回路的一部分，支持自愿运动，包括前中央和后中央回以及辅助运动区域。值得注意的是，该回路是未经治疗的PD患者中急性左旋多巴给药的已知靶点(Esposito等，2013)。
不可逆者通常被认为是更高风险发展为痴呆的亚组(Pedersen等，2017)，这反过来又与较差的运动结果相关(Wang等，2017)。然而，在我们的队列中，不可逆者在运动特征方面与其他组无显著差异。
因此，在感觉运动区域观察到的区域效率和聚类增加可能反映该亚组中对潜在神经退行性变的早期局部代偿反应(Chen等，2021)。这种网络重组可能暂时支持运动功能，尽管疾病进展。随着神经退行性变的进展，这些代偿机制可能会耗尽，可能导致更大的运动障碍和更高的痴呆风险(Park和Reuter-Lorenz，2009)。
在本研究中，我们未观察到PD研究组之间的皮层厚度或体积测量的显著差异。虽然这一结果可能似乎与先前关于恢复者颞叶皮层厚度大于不可逆者的报告相矛盾(Siciliano等，2024)，但研究之间的几种方法学差异可能解释这一发现，尽管两研究中纳入的患者队列部分重叠。事实上，先前研究使用顶点分析来检测局部效应，使用较少细分的Desikan-Killiany图谱(每半球34个区域)。相比之下，这里我们采用基于感兴趣区域(ROI)的方法，使用Destrieux图谱，该图谱将每个半球分为74个区域。这种更精细的细分主要是为构建结构协方差网络而选择的。虽然这种方法适合SCNs的图论分析，但ROI数量的增加由于多重比较所需的更严格校正而降低了单个区域水平的统计功效。
本研究有几个优势，包括使用全面的认知评估来诊断PD-MCI(2级MDS标准)(Litvan等，2012)和对行为症状的系统评估。值得注意的是，所有患者在神经影像采集时都是未经药物治疗的；因此，神经影像结果不受抗帕金森药物治疗的混淆。
我们研究的局限性包括恢复者和不可逆者的小样本量、相对较短的随访期(约1年)，这不能完全排除神经心理学测试的练习效应风险，以及缺乏随访MRI数据，这限制了我们确定网络架构如何随时间演变以及观察到的网络差异是否预测未来认知下降的能力。
然而，值得注意的是，我们的队列由早期PD中连续招募的患者组成，1年随访通常被认为是重复神经心理学评估和监测患者认知状态的可行时间点(Pedersen等，2017)。
6. 结论
本研究为早期PD患者从MCI恢复到正常认知提供了新的见解。我们的发现表明，PD-MCI患者并非同质群体；相反，他们表现出与1年后认知恢复可能性相关的不同临床特征和SCN架构。PD-MCI患者(恢复到正常认知与未恢复)之间大脑全局架构的差异可能反映了认知弹性的神经生物学基础，从而支持认知恢复(Seo等，2021)。这些结果强调了检查SCNs以理解早期PD中认知恢复的神经机制的价值。此外，它们对靶向网络整合的干预(如认知训练或体育活动)(Ellendt等，2017)提出了考虑，这些干预可能特别有利于促进PD-MCI的恢复。因此，明确定义的基于神经影像的标记物可用于监测旨在改善PD-MCI患者认知结果的未来药物和非药物干预的有效性。
【全文结束】