由Google的AI研究实验室DeepMind创建的深度学习机器AlphaFold正在改变我们对支撑健康和疾病的分子生物学的理解。2024年诺贝尔化学奖的一半授予了美国华盛顿大学的大卫·贝克（David Baker），另一半则共同授予了位于伦敦的Google DeepMind的德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·J·詹珀（John M Jumper）。
如果你还没有听说过AlphaFold，可能很难理解它对研究人员变得多么重要。但作为该软件的测试者，我亲眼见证了这项技术如何在几分钟内揭示不同蛋白质的分子结构，而在实验室实验中，这些结构的研究可能需要数月甚至数年的时间。
这项技术可能会为革命性的新治疗方法和药物铺平道路。但首先，重要的是要了解AlphaFold的作用。
蛋白质是由一系列“珠子”组成的，这些“珠子”由人体内的20种不同氨基酸之一创建。这些珠子形成一条长链，折叠成一个对其功能至关重要的机械形状。它们的序列由DNA决定。虽然DNA研究使我们知道了构建大多数蛋白质的珠子顺序，但一直难以预测这条链如何折叠成每个“3D机器”。
这些蛋白质结构支撑着所有生物学。科学家们研究它们的方式就像你拆解钟表以了解其工作原理一样。理解各个部分，然后组合成整体：这同样适用于人体。
蛋白质非常微小，每个细胞中有数十亿个。这意味着几十年来，唯一了解其形状的方法是通过繁琐的实验方法——这些研究可能需要数年时间。
在我的职业生涯中，与其他许多科学家一样，我一直在从事这样的研究。每次我们解决一个蛋白质结构，都会将其存入一个全球数据库——蛋白质数据银行（Protein Data Bank），任何人都可以免费使用。
AlphaFold是在这些结构上进行训练的，其中大多数是通过X射线晶体学发现的。在这种技术中，蛋白质在数千种不同的化学状态下进行测试，温度、密度和pH值各不相同。研究人员使用显微镜来确定每种蛋白质在特定条件下排列的方式，然后用X射线照射这些蛋白质，以确定其所有原子的空间排列。
经过这些结构的训练，AlphaFold现在可以以前所未有的速度预测蛋白质结构。
我的职业生涯早期从90年代末开始，我通过核磁共振（NMR）光谱学利用蛋白质核的磁性特性来解析蛋白质结构。这种方法使用像MRI扫描仪一样的巨大磁铁。由于某些技术限制，这种方法开始失宠，但得益于AlphaFold，现在又重新流行起来。
NMR是少数几种可以在分子运动中进行探测的技术之一，而不是将分子固定在晶体或电子显微镜网格中。
2024年3月，DeepMind的研究人员联系了我，让我测试即将发布的最新版本AlphaFold3。
我从未玩过游戏，但当我获得访问权限后，我体验到了一种上瘾的感觉，一有机会就想花几个小时尝试不同的分子组合。除了闪电般的速度，这个新版本还引入了包含更大和更多样化分子（包括DNA和金属）的选项，以及修改氨基酸以模拟细胞内化学信号的机会。
我们的实验室在伦敦国王学院使用X射线晶体学预测了两种细菌蛋白相互作用时形成的结构，这两种细菌蛋白在医院超级细菌中起着松散的作用。AlphaFold的早期版本可以预测单个成分，但无法正确预测复合物——而这个新版本第一次就解决了这个问题。
现在我们可以预测静态蛋白质形状，理解蛋白质的移动部分和动力学是下一个前沿。蛋白质有各种各样的形状和大小，可以是刚性的或柔性的，也可以由整齐的结构单元通过弯曲的环连接而成。
动力学对于蛋白质功能至关重要。正如另一位诺贝尔奖得主理查德·费曼（Richard Feynman）所说：“所有生物体的行为都可以用原子的振动和摆动来解释。”
核磁共振技术的另一个优点是它可以测量原子之间的精确距离。因此，通过精心设计的一些实验，AlphaFold的输出可以在实验室中得到验证。
在其他情况下，结果仍然模棱两可。这是一个实验结构生物学家（如我的团队）和计算科学家之间的合作过程。
诺贝尔奖的认可将进一步激发理解所有分子机器的追求，希望在药物、疫苗和人类健康方面带来变革。
作者：Rivka Isaacson
Rivka Isaacson是伦敦国王学院化学系的分子生物物理学教授。
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