袁成Ryan Lu在等待实验室同伴调整显微镜焦距时几乎无法呼吸。
在他们面前的载玻片上，记录着他最近尝试逆转衰老视网膜神经细胞时间的结果。如果成功，他使用的方法可能会帮助恢复青光眼（一种损害视神经的年龄相关疾病）老年患者的视力，甚至未来可能用于更新肾脏或肝脏等器官——也许还包括大脑。
Lu花了三年时间尝试不同方法却屡遭失败。但这一次情况不同。Lu将三个基因引入小鼠眼睛，使细胞恢复到更年轻的发育状态。在显微镜下，他似乎看到了新生长的迹象，于是请实验室同伴确认他的发现。"我当时非常紧张，"Lu说，他现在是马萨诸塞州剑桥市怀特黑德研究所的遗传学家。
当结果确认后，Lu记得自己在显微镜室里跳来跳去，与同事们击掌庆祝。然而，他不禁担心这种喜悦可能是短暂的。
Lu和他的团队是多支尝试将细胞"部分重编程"为更年轻状态的研究队伍之一。如今，经过七年努力，他的发现[1]成为今年即将启动的临床试验基础。这将是对一个蓬勃发展的领域的关键测试，该领域已吸引了学术界和工业界的研究人员，以及数十亿美元私人投资和硅谷科技精英的关注。该试验旨在回答一个引人深思的问题：老细胞能否安全地恢复年轻状态？
一些专家认为，答案可能彻底改变人们对衰老的认知。这种方法可能提供更新老化器官的途径——甚至在最乐观的情况下，更新整个人体。部分重编程技术有望为20年前的基础发现开启新篇章，即成年细胞可以被重编程为类似胚胎干细胞的状态[2]。
但风险与机遇同样巨大：若将细胞推得太接近干细胞状态，可能导致其失去正常功能甚至癌变。"当细胞失去其特性时，我们知道这会带来某些危险，"明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所研究衰老的Tamir Chandra表示。
恢复活力的因素
2006年，日本京都大学的干细胞生物学家山中伸弥及其同事发现，四种被称为转录因子的蛋白质——后被命名为山中因子——可将成年细胞转化为能承担新身份的诱导多能干细胞(iPS)[2]。这一突破性发现为基于干细胞的疗法铺平了道路。今年2月，日本监管机构批准了首批基于iPS细胞的疗法，用于治疗严重心力衰竭和帕金森病。
但一些研究人员思考山中因子是否还有其他用途。2010年，哈萨克斯坦阿斯塔纳纳扎尔巴耶夫大学的染色质生物学家Prim Singh及其同事Fred Zacouto提出，研究人员可短暂引入编码这些因子的基因，但在细胞完全重置前将其关闭，这样细胞可能变得更年轻而不丧失特性[3]。
Singh表示，这对当时许多研究人员来说是个难以接受的想法：彼时大家主要关注探索iPS细胞，而非细胞再生。
2016年，另一项研究将这一新兴领域推向焦点。当时在加州拉霍亚索尔克生物研究所的干细胞生物学家Juan Carlos Izpisúa Belmonte及其团队报告称，他们已在小鼠中临时且反复地开启和关闭山中因子[4]。这种循环表达延长了早衰症（一种导致加速衰老的疾病）模型动物的寿命。在正常老年小鼠中，这些因子改善了受损肌肉和胰腺组织的再生能力。
随后的几年成为小鼠部分重编程研究的丰收期。科学家们应用山中因子恢复皮肤细胞活力并减少疤痕组织[5]，增强肌肉再生能力[6]以及促使心脏细胞在受伤后再生[7]。一项研究甚至表明，在老年小鼠大脑中循环表达山中因子能提升其记忆测试表现[8]。
不同团队尝试了多种确保山中因子安全的方法。一些研究人员循环开关基因，另一些则仅短暂激活它们，希望避免完全重编程细胞。尽管这些方法在小鼠中似乎安全，但对体内残留未知潜能细胞的担忧依然存在。"我认为恐龙并非好宠物，即使你训练得再好，"英国剑桥市Shift Bioscience首席执行官Daniel Ives说道。
Lu和其他研究者决定移除其中一个因子——可能导致癌症的c-Myc蛋白。在一项引人注目的研究[9]中，研究人员将剩余的三个因子引入老年小鼠全身细胞。"老实说，我们注射后预期它们会死亡，"该研究主要作者、加州圣地亚哥专注衰老研究的生物技术公司Rejuvenate Bio首席科学官Noah Davidsohn表示。
然而数月过去，未见肿瘤形成。相反，多项健康指标得到改善，实验组小鼠寿命比对照组长。这虽是一项初步研究，但其他研究者也证实三个山中因子可在小鼠中安全使用，加州大学欧文分校干细胞与生殖生物学家Vittorio Sebastiano表示。但他也担忧省略c-Myc可能带来缺陷；该蛋白的其他功能，如促进细胞分裂，可能对某些部分重编程细胞至关重要。
目前，该领域展现出足够前景，吸引了科技行业最富有投资者的目光。2020年，一群精选研究者在加州洛斯阿尔托斯山与互联网企业家Yuri Milner会面，探讨部分重编程的未来。"现场充满兴奋，"参会的哈佛医学院衰老研究者Vadim Gladyshev回忆道。"感觉有大事即将发生。"
创纪录的投资
这次会议促成了Altos Labs的创立，这是一家由Izpisúa Belmonte参与、专注重编程技术的公司，2022年以30亿美元创生物技术初创企业融资纪录。这一支持力度撬开了投资大门，更多硅谷资本涌入。Ives形容Altos Labs"如同一个巨大的X标记地点"，"突然间，大量投资者都想参与这个机会。"
加州旧金山市OpenAI首席执行官Sam Altman投资了红木城的长寿公司Retro Biosciences，该公司致力于部分重编程等项目。加密货币交易所Coinbase首席执行官Brian Armstrong则在南旧金山共同创立了NewLimit公司，专注于部分重编程技术。
但率先进行人体测试的可能是波士顿Life Biosciences公司。该公司由Lu的博士导师、哈佛医学院研究衰老的David Sinclair共同创立，Sinclair因对所谓抗衰老治疗的高调主张而备受争议。Life Biosciences计划利用病毒将不含c-Myc的三个山中因子送入青光眼导致视网膜神经损伤患者的一只眼睛中。
该公司首席科学官Sharon Rosenzweig-Lipson表示，试验将谨慎推进，先治疗最多12名特定类型青光眼患者，再治疗最多6名患有NAION（导致急性视神经损伤的疾病）的患者。基因将由一个仅在参与者服用特定抗生素时激活的开关调控。Rosenzweig-Lipson称，灵长类动物研究未发现该程序有致癌或其他有害影响，参与者将接受至少五年随访。
研究人员可以将细胞重编程为神经元。图片来源：IKELOS GmbH/Dr. Christopher B. Jackson/SPL
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