3D模型揭示鼻干细胞如何支持嗅觉

New 3D model reveals how nose stem cells support sense of smell

使用一种新设计的三维模型来研究鼻腔内神经组织的再生，塔夫茨大学医学院和生物医学科学研究生院（GSBS）的研究人员及其同事发现，一种被认为处于休眠状态的干细胞可能在维持嗅觉方面发挥着比之前认为更重要的作用。

与中枢神经系统中的细胞不同，鼻腔内的感觉神经元在其一生中具有显著的再生能力，尽管它们几乎不断地暴露在外部环境中。病毒感染（如COVID-19）、毒素暴露或衰老本身都可能导致这些细胞的功能减弱或复制能力下降，从而导致部分或完全丧失嗅觉。研究团队开发了一种新的、易于创建的三维嗅觉组织小鼠模型或类器官，以帮助科学家更好地研究鼻腔内神经元是如何不断形成的，以及为什么这个过程在疾病和衰老过程中可能会下降。

他们的研究于5月28日发表在《Cell Reports Methods》上，使用这种小鼠模型展示了鼻腔内的两种干细胞——水平基底细胞（HBCs）和球状基底细胞（GBCs）——如何相互交流和支持，以生成新的嗅觉神经组织。

“我们的研究表明，这两种干细胞可能是相互依赖的。我们认为主要处于休眠状态的HBCs实际上可能在支持新神经元的产生和受损组织的修复中发挥关键作用。”该研究的资深作者、塔夫茨大学发育、分子和化学生物学系助理研究员Brian Lin表示。

利用该模型，研究小组识别出一种特定的HBC亚群，这些细胞通过产生KRT5蛋白而活跃地支持新嗅觉神经元的生成。研究人员观察到，这些特定的HBCs在类器官的形成中起着关键作用，并且当这些细胞从类器官培养物中选择性耗尽时，新神经元的生成显著受损。这些结果表明，这些一度被认为是休眠的干细胞在再生过程中是必不可少的参与者。

“我们还研究了不同年龄小鼠的细胞，并在模型中进行培养，”Lin说。“我们发现，老年小鼠细胞生成新神经元的能力有所下降。我们认为这可能是由于随着年龄增长，GBCs数量减少所致，但我们还需要做更多的工作来验证这一假设，并找到方法来恢复它们。”

一个易于使用的模型

该研究的主要作者Juliana Gutschow Gameiro是一名来自巴西巴拉那州隆德里纳州立大学的前博士生，她来到塔夫茨大学访问GSBS。Lin表示，她致力于开发一种易于在资金和设备有限的实验室中创建的模型。

“因为嗅觉丧失与COVID-19、帕金森病和其他疾病有关，近年来有更多来自不同领域的研究人员开始研究嗅觉上皮细胞，”Lin说。“我们希望开发一个易于使用的模型，以便非干细胞生物学家和那些在资源有限的实验室工作的研究人员能够更好地理解嗅觉神经元是如何再生的，以及是什么原因导致这个过程减弱或完全失效。”

下一步：人类类器官

最终目标是使用这种小鼠嗅觉感觉神经元组织模型作为开发人类类器官的途径，用于筛选治疗嗅觉显著减退或丧失患者的药物。

类器官使临床前试验研究更快、更便宜且可能更有效，而不是使用整个动物或现有的人类细胞培养物。已经为肺、肾等器官开发了类器官，但尚未为人类嗅觉组织开发类器官。

“从人类身上获取纯嗅觉组织是很有挑战性的，”Lin说。个体被麻醉后，类似于COVID-19测试棒的刷子会被推入鼻腔深处。与他们的小鼠模型不同，通过这种方法收集的人类呼吸干细胞和嗅觉干细胞难以分离。

研究团队的下一个挑战是开发一种简单且廉价的技术，将人类嗅觉干细胞分离出来并在实验室中培养。

本研究得到了美国国立卫生研究院的支持，资助编号为R21 DC018681-01和R01 DC017869-03，巴西高等教育人员改进协调局以及德国研究基金会（DFG）的沃尔特·本杰明计划和弗里茨·蒂森基金会的支持。完整的作者信息、方法和利益冲突信息可在已发表的论文中找到。

来源：

塔夫茨大学

期刊参考：

Gameiro, J. G., et al. (2025). Quiescent horizontal basal stem cells act as a niche for olfactory neurogenesis in a mouse 3D organoid model. Cell Reports Methods. doi.org/10.1016/j.crmeth.2025.101055.

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