摘要
背景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)被越来越多地认为是一种受呼吸微生物群影响的疾病。微生物失调与疾病进展、炎症和临床结果相关。然而，对该领域全球研究格局和演变主题的全面概述仍然缺乏。
方法：从Web of Science Core Collection (WoSCC)和Scopus数据库检索关于COPD和呼吸微生物群的出版物。使用VOSviewer、CiteSpace和R中的bibliometrix包进行文献计量分析，包括出版趋势、合著网络、关键词共现、引用爆发和主题演变。
结果：在2001年至2025年间，WoSCC中识别出296篇出版物，Scopus中识别出433篇，反映了研究产出的持续增长。关键词共现和聚类分析揭示了三个主要研究热点：(1)呼吸微生物群组成和动态，(2)病原体定植和炎症相关过程，(3)临床相关结果。引用爆发和主题演变分析表明，从以病原体为中心的研究向基于微生物群、动态和临床导向的研究范式有明显的时序转变。国际合作日益突出，中国、美国和英国在生产力和引用影响力方面领先。
结论：这项文献计量学研究系统地描述了COPD相关呼吸微生物群研究的知识结构和演变趋势。我们的研究结果强调了该领域的成熟，揭示了多组学整合和肠-肺轴相互作用等新兴研究方向，并为指导COPD中未来转化和微生物群导向的研究提供了定量参考。
引言
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的进行性呼吸系统疾病，其特征是持续性气流受限、慢性炎症和肺部结构改变，导致全球范围内显著的发病率和死亡率。尽管治疗方法有所进步，COPD仍然是全球主要的死亡原因，目前的治疗策略主要针对症状缓解而非潜在疾病机制。传统上，COPD的发病机制强调了宿主免疫反应对吸烟和空气污染等有害暴露因素的反应；然而，这些因素本身并不能完全解释患者中观察到的临床表型异质性和疾病进展。
过去十年，随着下一代测序和宏基因组分析的出现，改变了人们对下呼吸道的认识，揭示健康肺部并非无菌，而是容纳了多样化的微生物群落——呼吸微生物群。这些微生物群落，包括细菌、真菌和病毒，与宿主免疫反应相互作用，并在生理条件下有助于黏膜稳态。采用高通量测序的研究表明，健康个体和COPD患者之间的呼吸微生物群结构和多样性存在显著差异，COPD与微生物多样性降低以及潜在病原体(如流感嗜血杆菌、莫拉克斯氏菌和铜绿假单胞菌)的增加有关。呼吸微生物群的改变也与COPD严重程度、炎症特征和急性加重频率相关，支持微生物-宿主相互作用在疾病进展中的作用。
尽管取得了这些进展，但改变的呼吸微生物群如何促成COPD的机制基础仍未完全理解。最近的多组学研究表明，微生物失调可能影响宿主免疫、代谢途径和上皮屏障功能，可能加剧COPD中的慢性炎症和组织损伤。例如，整合的宏基因组和转录组分析揭示了与严重气流受限和升高促炎途径相关的独特微生物特征，表明微生物群组成可能调节疾病严重程度和患者结果。
除了局部呼吸群落外，新兴证据还支持肠-肺轴的存在，即肠道微生物群和呼吸道之间的双向通信影响免疫稳态和疾病易感性。临床和实验研究表明，COPD患者表现出肠道微生物群失调，其特征是微生物多样性和代谢特征的改变，这可能有助于系统性炎症和肺功能障碍。动物模型进一步证明肠道微生物变化可以调节肺部免疫反应并加剧COPD样病理，表明肠道微生物群可能是呼吸系统疾病的潜在调节因子。
总体而言，这些发现指向COPD发病机制中呼吸微生物群、系统微生物群和宿主免疫反应之间的复杂相互作用。然而，该领域的研究迅速扩展，在研究设计、分析方法和焦点主题方面仍高度异质。因此，需要对全球研究活动(包括出版趋势、协作网络和主题演变)进行全面的定量综合，以阐明知识格局并确定COPD微生物研究中的新兴热点。
在这项研究中，我们对Web of Science Core Collection (WoSCC)和Scopus数据库中索引的关于COPD中呼吸微生物群的出版物进行了文献计量分析。与专注于特定微生物指数的传统荟萃分析不同，这项文献计量研究旨在绘制知识格局，确定新兴趋势，并阐明COPD相关呼吸微生物群研究的研究重点。通过整合合著网络、关键词共现模式、引用爆发和主题演变，我们系统地绘制了这一快速发展的研究领域的演变、知识结构和发展趋势。
方法
本研究采用文献计量和可视化分析方法，系统评估了COPD中呼吸微生物群的研究。从WoSCC和Scopus数据库检索了与呼吸微生物群和COPD相关的出版物。检索时间跨度为2000年至2025年，所有记录于2025年12月18日下载，以避免数据库更新偏差。仅包括以英文发表的原创研究文章和综述文章。
数据源和研究设计
本研究采用文献计量和可视化分析方法，系统评估了COPD中呼吸微生物群的研究。从WoSCC和Scopus数据库检索了与呼吸微生物群和COPD相关的出版物。检索时间跨度覆盖2000年至2025年，所有记录于2025年12月18日下载，以避免数据库更新造成的偏差。仅包括以英文发表的原创研究文章和综述文章。
检索策略
检索策略结合了疾病相关术语("COPD" OR "chronic obstructive pulmonary disease")与微生物群相关术语("respiratory microbiota"、"respiratory microbiome"及其相关变体)。每个数据库的完整详细检索策略在补充材料中提供。
数据提取和清洗
所有检索到的记录均导出完整书目信息。WoSCC记录以带完整记录和引用参考文献的纯文本格式下载，而Scopus记录则以包含完整作者、机构和关键词信息的CSV格式导出。进行了详细的筛选过程。使用R中的bibliometrix包和人工验证识别并删除重复记录。独立筛选标题和摘要以确保相关性。此外，已添加PRISMA风格的流程图作为补充图S1，以直观展示识别、筛选、资格和最终纳入过程。在分析前进行了数据清洗，包括作者姓名消歧、机构名称规范化和关键词统一。将同义关键词(如"respiratory microbiota"和"lung microbiome")合并以确保分析一致性。数据清洗过程由两名研究人员独立进行，任何差异通过讨论解决。
使用bibliometrix的文献计量分析
使用R软件(版本4.5.1)中的bibliometrix包进行描述性文献计量分析。使用convert2df()函数将WoSCC和Scopus数据导入，参数针对特定数据库设置。使用biblioAnalysis()函数获取核心文献计量指标，包括年度科学产出、文献类型、来源期刊、作者模式、国家贡献和引用指标。使用Bibliometrix内置绘图功能进行文献计量指标的可视化。
使用VOSviewer的网络分析
基于WoSCC和Scopus数据，使用VOSviewer进行网络可视化和映射分析。使用全计数方法构建合著(作者和国家)、关键词共现和来源引用网络。根据网络大小设置包含阈值以确保可解释性。在WoSCC数据库中，合著分析的最低阈值设定为：国家、机构和作者≥4篇出版物。对于共引分析，最低引用计数为：来源期刊≥40，引用参考文献≥10，引用作者≥15。关键词共现分析的最低频率阈值为≥5。在Scopus数据库中，合著分析的最低阈值为：国家≥3篇出版物，机构和作者≥4篇出版物。Scopus中的共引分析最低引用计数为：来源期刊≥10，引用参考文献≥5，引用作者≥10。关键词共现分析的最低频率阈值为≥20。
使用CiteSpace的关键词爆发检测
为了识别研究热点，基于WoSCC数据集使用CiteSpace进行关键词爆发检测。应用引用爆发检测来识别引用频率快速增加的关键词，代表新兴研究前沿。
结果
出版物的一般特征
根据WoSCC，2001年至2025年间共识别出296篇与COPD中呼吸微生物群相关的出版物，涵盖128种期刊。这些出版物包括209篇原创文章、85篇综述文章和2篇早期访问文章。每篇文档的平均引用次数为48.22，每篇文档每年平均引用4.49次。出版物的年均增长率达14.72%，反映出研究产出随时间的持续增长。
Scopus数据库在2005年至2025年间发表了433篇出版物，涵盖185种来源期刊。其中包括276篇原创文章和157篇综述文章。每篇文档的平均引用次数和每篇文档每年平均引用次数分别为48.8和4.37。出版物的年均增长率为16.44%，表明比WoSCC数据集观察到的略高的扩展率。
年度科学产出
根据WoSCC数据，年度科学产出呈现明显的上升趋势。2013年之前，年出版量少于5篇。从2014年开始，出版产出稳步增加，2024年达到峰值47篇，2025年(部分年份)为27篇。Scopus基于的分析中观察到类似模式。2013年之前出版产出相对较低，2014年后显著增加，2024年记录了69篇出版物的最高值。
期刊分布和核心来源
基于WoSCC数据库的来源分析显示，关于COPD中呼吸微生物群的研究主要发表在呼吸医学和微生物学相关的期刊上。PLoS One(影响因子[IF]=2.6)和Respiratory Research(IF=5.0)是最多产的期刊，各发表17篇文章。紧随其后的是International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(n=14, IF=3.1)、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(n=13, IF=19.4)和Thorax(n=11, IF=7.7)。
引用分析进一步识别出最常被引用的期刊。American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine位居第一，引用1,726次，其次是European Respiratory Journal(1,038次引用)、PLoS One(958次引用)、Thorax(791次引用)和Respiratory Research(491次引用)。Scopus基于的来源分析显示了类似的期刊分布模式。最多产的期刊包括Respiratory Research(n=19, IF=5.0)、PLoS One(n=17, IF=2.6)、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(n=16, IF=19.4)和International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(n=16, IF=3.1)。这些期刊与WoSCC分析中识别的核心来源基本重叠。
基于WoSCC和Scopus数据的共引分析一致地将American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine识别为共享参考文献的中心枢纽，表明其在COPD和呼吸微生物群研究引用网络中的重要地位。
最常被引用的参考文献和引用爆发
使用R中的Bibliometrix包，识别了WoSCC和Scopus数据库中与COPD和呼吸微生物群相关的前10篇最常被引用的参考文献。在WoSCC数据集中，这些文章每篇引用超过250次，分布在8种期刊上。代表性的高引用出版物包括"The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease"、"Analysis of the lung microbiome in the 'healthy' smoker and in COPD"和"The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease"。
为进一步识别新兴研究前沿，应用CiteSpace对WoSCC数据集检测前25篇引用爆发最强的参考文献。三个最强的引用爆发与"Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations"(强度=20.71)、"The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease"(强度=15.31)和"Respiratory microbiota dynamics in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease"(强度=14.74)相关。
最近的引用爆发与关注呼吸微生物群组成、炎症内型、纵向多队列分析、痰微生物群谱、死亡率和多组学方法的研究相关联。这些突发参考文献的特点是基于队列的设计或系统性综述，并在相对较短的时间内表现出集中的引用活动。
作者和合作模式
在WoSCC数据集中，共有1,862位作者为该领域的出版物做出了贡献，每篇文档平均9.03位作者。仅识别出7篇单作者出版物，31.08%的出版物涉及国际合作。Wang Z是最多产的作者，有22篇出版物，其次是Brightling CE(15篇出版物)和Huang YJ(12篇出版物)。
在Scopus数据集中，有2,312位作者参与，每篇文档平均8.43位作者。单作者出版物占11篇，国际合著出版物占总数的30.02%。最多产的作者包括Wang Z(25篇出版物)、Brightling CE(13篇出版物)和Huang YJ(13篇出版物)。
国家合作和引用影响力
基于WoSCC数据的国家层面分析显示，中国是最多产的国家，有93篇出版物，其次是美国(45篇出版物)和英国(31篇出版物)。英国的出版物表现出最高比例的国际合作。在引用影响力方面，美国排名第一，总引用3,989次，其次是英国(2,135次引用)和中国(2,134次引用)。
Scopus数据库的分析显示出类似模式。中国、美国和英国在出版量方面领先。荷兰表现出最高比例的国际合著出版物(61.5%)。美国在总引用方面排名第一(4,597次)，其次是英国(2,585次)和中国(2,412次)。
合著和合作网络
基于WoSCC数据的VOSviewer合著网络分析揭示了一个密集的合作结构，具有围绕领先研究者的多个定义明确的作者集群。机构合作网络进一步表明主要研究中心之间存在广泛的合作。在Scopus基础上的合著和机构合作网络中观察到类似的聚类模式，尽管网络密度和链接强度存在差异。
国家层面的合作网络基于WoSCC和Scopus数据显示了广泛的国际合作，中国、美国和英国处于中心位置，并与多个国家表现出强烈的协作关系。
关键词共现和主题集群
使用VOSviewer进行的关键词共现分析在WoSCC数据集中识别出1,143个关键词，其中60个满足最低出现阈值(≥5次)。最频繁的关键词包括炎症(n=86)、感染(n=52)、动态(n=45)和发病机制(n=31)。这些关键词基于其共现模式被分为四个不同的集群。
集群1(绿色)以呼吸炎症和生物标志物为中心。代表术语包括嗜酸性粒细胞、生物标志物、基因表达，以及与干预和结果相关的关键词(吸入皮质类固醇、死亡率和表型)，突显了其转化和临床导向。
集群2(黄色)强调肠-肺轴、代谢途径和免疫调节。诸如肠道微生物群、肠-肺轴、链脂肪酸、免疫力、膳食纤维等关键词反映了新兴的跨学科研究方向。
集群3(蓝色)关注呼吸感染和炎症机制。诸如感染、动态、群落、暴露、巨噬细胞、宏基因组学、发病机制、生活质量、风险因素和短期反应等关键词表征了一个机制导向的集群，解决COPD中病原体驱动的呼吸炎症和宿主-微生物相互作用。
集群4(红色)代表以COPD为中心的核心集群，强调整体疾病特征、临床结果和微生物多样性。该集群包括与肺功能、症状、疾病严重程度和支气管肺泡灌洗相关的关键词，以及与微生物多样性相关的术语，如定植、频率、流行率和严重程度。管理-和结果相关术语(管理、肺炎)进一步反映了该集群的临床相关性。
所有关键词及其频率在补充表S3中详细列出。
从Scopus数据库中，使用VOSviewer提取了3,982个关键词，其中71个满足最低出现阈值(≥20次)并包含在分析中。表9列出了前20个最频繁的术语，其中疾病急性加重(n=143)最为常见，其次是肺功能(n=132)、遗传学(n=105)、炎症(n=105)和微生物多样性(n=99)。集群分析揭示了三个主要组别。
蓝色集群突出了疾病，相关关键词包括动物实验、肺炎、肺癌、发病机制和益生菌剂。
红色集群关注急性加重、病原体感染和临床结果，以疾病急性加重、疾病严重程度、流行率、住院、并发症、风险因素、病程、肺气肿、抗生素剂和疾病进展等术语为特征。
绿色集群强调呼吸微生物群结构、测序方法和基于人群的特征，包含微生物多样性、微生物群落、支气管肺泡灌洗液、DNA提取、宏基因组学和临床特征等关键词。
黄色集群突出炎症和免疫机制以及宿主反应，关键词与炎症、生物标志物、嗜酸性粒细胞、白细胞介素8、白细胞介素6和白细胞介素1beta相关。
所有关键词数据在补充表S3中提供。
关键词爆发和主题演变
CiteSpace对爆发关键词的分析揭示了WoSCC和Scopus数据集之间共享的和特定于数据库的研究重点。在WoSCC数据集中，最强的引用爆发观察到动态(强度=5.14)和多样性(强度=4.62)，而在Scopus数据集中，最突出的爆发关键词包括优先期刊(强度=15.69)、肺微生物群(强度=13.87)、免疫学(强度=9.56)和病程(强度=8.94)，共同反映了对COPD中时间微生物变化、呼吸特异性微生物群、宿主免疫机制和疾病进展的研究关注度的演变。
为探索研究主题的时间变化，使用R中的bibliometrix包进行主题演变分析。WoSCC数据库的结果显示在图6A和补充表S4中。
在WoSCC数据集中，研究主题表现出明显的时间演变。在早期阶段(2013-2016年)，主导主题主要与经典疾病实体和感染相关术语相关，包括慢性支气管炎、囊性纤维化、铜绿假单胞菌、细菌和细菌定植。
在中间阶段(2017-2019年)，诸如多样性、支气管微生物群、定植、痰和感染等关键词变得更加突出，表明向微生物群导向研究主题的转变。
在最近阶段(2020-2024年)，研究主题 increasingly focused on respiratory microbiota, dysbiosis, dynamics, exacerbations, lung function, and risk, reflecting a transition toward clinically relevant and outcome-related topics.
Scopus基于的主题演变分析(图6B，补充表S4)揭示了大致相似的进展，早期强调微生物学和免疫学概念，随后对分子和测序相关术语的关注增加，最近聚焦于呼吸微生物群、免疫标志物和临床结果。
综合热点分析
对WoSCC和Scopus数据库中关键词共现、引用爆发和主题演变的综合分析识别出COPD和呼吸微生物群研究中的三个主要研究热点。第一个热点围绕呼吸微生物群组成和动态，其特征是呼吸微生物群、多样性和动态等频繁关键词，反映了对COPD中微生物失调和时间变化的持续关注。第二个热点关注病原体定植和炎症相关过程，以细菌定植、感染、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和炎症等突出术语为标志，突显了对宿主-病原体相互作用的持续兴趣。第三个热点强调临床结果和转化相关性，以与急性加重、肺功能、住院、死亡率、生活质量、生物标志物和治疗干预相关的关键词为特征。
讨论
在这项文献计量学研究中，我们系统地描述了COPD中呼吸微生物群研究的全球研究格局、知识结构和演变的主题趋势。通过整合WoSCC和Scopus数据库并应用多种文献计量工具，我们提供了一个可重现的宏观层面综合，补充了现有的机制和荟萃分析研究。与总结生物学发现的叙述性综述或荟萃分析不同，我们的研究识别了研究重点和知识生产模式的结构转变。
研究领域的增长轨迹和成熟
在两个数据库中观察到的出版产出的持续增加表明，COPD中的呼吸微生物群研究已从新兴主题转变为快速扩展且日益成熟的研究领域。特别是2014年后，年度出版物的急剧增加与高通量测序技术的广泛采用和改进的生物信息学流程同时发生，使研究人员能够可靠地表征低生物量呼吸微生物群。
重要的是，观察到的出版增长伴随着研究主题的多样化，而不仅仅是数量扩张。这一模式表明，该领域不仅在数量上扩展，而且在概念上也在演变，对呼吸微生物群的动态、功能和临床相关方面日益关注。
核心期刊和知识基础
期刊分布和共引分析揭示了一个相对稳定的知识基础，锚定在领先的呼吸和微生物学期刊中，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine在WoSCC和Scopus基础上的网络中占据中心位置。这一发现与先前的文献计量分析一致，表明高影响力呼吸期刊在传播COPD中基础微生物群研究方面发挥主导作用。
本研究确定的高引用参考文献主要集中在呼吸微生物群表征、急性加重期间的微生物动态和宿主-微生物相互作用上。这些开创性工作构成了该领域的概念支柱，并继续产生强烈的引用影响，表明其持久的相关性。有影响力的出版物在多个期刊中的分散进一步反映了COPD微生物群研究的跨学科性质，涵盖了呼吸医学、微生物学、免疫学和系统生物学。
研究热点：从失调到临床相关性
关键词共现和聚类分析一致地识别出三个主要研究热点。第一个热点围绕呼吸微生物群组成和动态，突显了对微生物多样性、群落结构和COPD中时间不稳定的持续兴趣。这与越来越多的证据一致，即呼吸微生物失调与疾病严重程度和进展相关。
第二个热点关注病原体定植和炎症相关过程。尽管向更广泛的微生物群分析的范式转变，但流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、感染和定植等以病原体为导向的关键词仍然高度突出。这表明，传统的以病原体为中心的研究继续与更广泛的微生物群方法并存，特别是在解决COPD急性加重和炎症内型的研究中。
第三个热点强调临床相关结果和转化影响。与急性加重、肺功能、住院、死亡率和生活质量相关的关键词 increasingly co-occurred with microbiota-related terms, indicating a growing effort to link microbial characteristics with patient-centered outcomes. This trend reflects an important shift toward clinical applicability and risk stratification in COPD microbiota research.
基于综合热点分析，未来研究应优先考虑纵向队列研究、多组学整合、宿主-微生物相互作用的机制验证和标准化测序方法。
新兴趋势：宿主-微生物群相互作用和整合方法
引用爆发检测和主题演变分析进一步说明了向整合和功能导向研究主题的时序转变。最近的爆发关键词和参考文献 increasingly involved immune regulation, microbial metabolites, and multi-omics integration. These findings are consistent with emerging studies demonstrating that respiratory microbial communities interact closely with host immune pathways and metabolic networks, influencing COPD phenotypes and disease trajectories.
值得注意的是，多组学方法的日益突出反映了努力超越描述性分类，转向对微生物生态系统的功能解释。这一演变表明，未来的研究将 increasingly focus on causal inference and mechanistic insights, potentially facilitating the identification of novel therapeutic targets.
向系统视角的扩展：肠-肺轴
本文献计量分析中识别的另一个值得注意的新兴主题是肠-肺轴。与肠道微生物群、代谢和免疫调节相关的关键词在近年来表现出 increasing frequency and citation bursts. This trend mirrors a growing body of experimental and clinical evidence suggesting that gut microbial dysbiosis may influence pulmonary immune responses and COPD outcomes through systemic signaling pathways.
这一主题的出现突显了COPD微生物群研究从以肺为中心的视角到系统性框架的概念扩展，将COPD定位为受相互连接的微生物生态系统影响的多器官疾病。
局限性
应承认本文献计量研究的几个局限性。首先，尽管包括了WoSCC和Scopus以增强覆盖范围，但仅在其他数据库中索引的出版物可能已被遗漏，可能导致文献表示不完整。其次，基于引用的指标受出版年龄和数据库索引实践的影响，可能有利于较旧或高度可见的研究。第三，关键词共现和主题演变分析依赖于作者提供的关键词和数据库索引术语，可能无法完全捕捉新兴概念或方法论细节。此外，文献计量分析反映了研究活动和主题重点，而不是提供直接的生物学或临床证据。因此，研究结果应被解释为研究演化的指标，而不是关于疾病机制或治疗效果的明确结论。最后，目前的文献计量分析没有考虑结核病和HIV等合并症的潜在影响，也没有捕捉到非洲等代表性不足地区的区域特征，在这些地区，此类合并感染可能显著塑造呼吸和肠道微生物群的组成，并调节COPD的病理生理学和结果。未来的研究，理想情况下通过国际合作努力，应优先考虑这些代表性不足的环境，以解决这一差距，并提供对微生物群-COPD相互作用的更具全球代表性的理解。
尽管存在这些局限性，本研究提供了理解COPD中呼吸微生物群研究演化的全面客观框架。对微生物动态、宿主-微生物群相互作用和临床相关结果的日益关注表明，未来调查可能会优先考虑纵向设计、标准化方法和整合多组学策略。加强国际合作并扩展对代表性不足地区的研究工作可能会进一步提高该领域的普遍性和转化影响。
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