摘要
目的：关于脉冲场消融（PFA）治疗心力衰竭（HF）患者心房颤动（AF）的数据有限。本研究旨在评估PFA在AF合并HF患者中的临床结局，并按HF亚型进行分层。
方法与结果：对ATHENA注册研究中连续首次接受五瓣花形PFA治疗的患者进行分析。患者分为三组：无HF、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）和射血分数轻度降低或降低的心力衰竭（HFmrEF/rEF，LVEF<50%）。主要终点是2个月空白期后无记录到持续>30秒的房性心律失常。抗心律失常药物（AAD）的使用由医生决定。在纳入的1224例患者中（68.5%为阵发性AF，31.5%为持续性AF），176例（14.4%）合并HF：40例（3.3%）为HFpEF，136例（11.1%）为HFmrEF/rEF。Kaplan-Meier估计1年随访时无任何房性心律失常的比例为79.9%，无HF组（81.0%）高于HF组（73.3%，HR=1.5，95% CI: 1.1–2.1，P=0.0133）。分别考虑阵发性和持续性AF形式，无HF的阵发性AF患者无房性心律失常率（82.2%）显著高于HF患者（68.6%，2.0，1.3–3.1，P=0.0028），而持续性AF患者中无差异（77.9% vs 76.4%，1.1，0.7–1.7，P=0.7065）。
结论：使用五瓣花形导管的PFA似乎是治疗合并HF的AF患者的有效方法。PFA后无AF和房性心律失常的比例在无HF病史的阵发性AF患者中最高，而在持续性AF患者中未观察到显著差异。
临床试验注册：Advanced TecHnologies For SuccEssful AblatioN of AF in Clinical Practice (ATHENA)。标识符：NCT05617456。
图形摘要
（图形摘要图片）
关键词：心房颤动，电穿孔，脉冲场消融，心力衰竭，左心室射血分数降低
新发现
- 这项大型多中心注册研究首次提供了PFA在合并AF和HF患者（包括射血分数保留和降低表型）中的真实世界证据。
- PFA在所有亚组中均显示出高疗效，总体1年无房性心律失常率约为80%，证实了其在复杂HF人群中的有效性。
- 尽管HF患者采用了更广泛的消融策略，但所有HF亚型的手术安全性均良好，并发症发生率极低。
- HF对结局的影响主要见于阵发性AF，而持续性AF患者无论HF状态如何，结果相似。
- AF进展和复发模式因HF状态而异，突显了心房基质而非消融方式本身在决定结局中的作用。
引言
心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）常共存，互相加剧临床病程，导致发病率、住院率和死亡率增加。具体而言，AF既可诱发HF，也可由HF导致——无论HF定义为射血分数保留还是降低。随着疾病进展，AF趋向于更持久，引发结构和电重构，损害心脏功能。
导管消融已成为AF节律控制的有效治疗策略，在生活质量和临床结局方面显示出益处，尤其是在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中。PFA相比热消融方式可能具有手术优势，特别是在HF人群中。与射频消融相比，PFA通常需要更短的手术时间，液体输注量更少，这对于心室功能受损或对液体敏感的患者有益。此外，虽然冷冻球囊消融是肺静脉隔离（PVI）的有效方法，但其对扩展消融灶的适应性通常较差。相比之下，PFA能够高效地输送额外消融线，如后壁隔离，这可能适用于需要更多消融的持续性AF和显著心房重构的HF患者。最近MANIFEST-PF注册研究的子研究显示，PFA对AF合并HF患者安全有效，但报告HF患者的无心律失常生存率略低于无HF患者，并留下了关于复发模式和消融策略在这一人群中的未解问题。ATHENA注册研究旨在评估真实世界多中心环境中五瓣花形PFA导管系统的安全性和有效性。在本子研究中，我们旨在评估PFA后AF合并HF患者的临床结局，并按LVEF分层，以更好地了解该手术在不同HF亚型中的疗效和安全性。
方法
研究设计：这是一项前瞻性、非随机、多中心注册研究，在参与ATHENA注册研究的15个意大利中心进行。2022年7月至2024年7月期间，连续纳入1224例首次使用五瓣花形Farapulse PFA系统进行导管消融的阵发性或持续性AF患者。根据HF状态和LVEF将患者分为三组：无HF病史、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）和射血分数轻度降低或降低的心力衰竭（HFmrEF/rEF，LVEF<50%），依据最新的ESC共识定义。所有患者从消融时间到最近一次临床随访均被随访。研究遵循赫尔辛基宣言，并得到各参与中心伦理委员会的批准。所有患者均签署书面知情同意书。支持本研究结果的数据可应通讯作者合理要求提供。
研究终点：主要有效性终点是2个月消融后空白期后，无记录到持续超过30秒的房性心律失常。随访期间抗心律失常药物的使用由治疗医生决定。次要有效性终点是2个月空白期后无记录到房性心律失常，且未使用I类或III类抗心律失常药物或无需重复消融。有效性结局按HF组分层。主要安全性终点定义为重大急性和慢性不良事件发生率，包括心脏或心包填塞、卒中、短暂性脑缺血发作、持续性膈神经损伤、死亡和急性肾损伤。次要并发症（记录但不属于主要安全性终点）包括心包炎、假性动脉瘤、血肿或其他皮肤相关问题、轻微血管不良事件、无需干预的心包积液、冠状动脉痉挛、动静脉瘘、肺炎等。
消融手术：所有手术均在全身麻醉或深度镇静下进行，由操作者决定。抗凝管理遵循当代指南，使用静脉肝素维持目标活化凝血时间≥300秒。经房间隔穿刺后，使用12F、导丝上、五瓣花形PFA导管进行PVI。每个肺静脉以篮状构型进行4次消融，以花状构型进行4次消融。导管在每对消融之间旋转约30°–45°以实现完全环周覆盖。除PVI外，额外消融（包括后壁隔离或线性消融）由操作者酌情决定。能量以2.0 kV输送。手术终点根据FARAWAVE导管电图记录确定。窦性心律患者使用冠状窦起搏区分肺静脉电位和远场信号。
术后管理和随访：患者在消融后1、3、6和12个月进行随访，或如果出现症状则提前。每次随访包括临床评估、12导联心电图和24小时或7天动态心电图监测。抗凝和AAD治疗由医生管理，AAD通常在空白期内继续使用，之后在无心律失常复发时停用。空白期后任何AF、房扑或房性心动过速复发均视为治疗失败。空白期内的房性心动过速发作不被视为复发，但记录在案。所有不良临床事件由入组中心裁定，包括评估与手术或器械的关系。
统计分析：连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示。使用Kolmogorov–Smirnov检验评估正态性。组间差异使用Student's t检验或Mann–Whitney U检验。分类变量使用χ²检验或Fisher精确检验。时间至事件结局使用Kaplan–Meier估计和对数秩检验评估。单变量Cox比例风险回归用于评估基线特征与心律失常复发之间的关联。单变量分析中P<0.05的变量纳入多变量Cox模型。多重比较采用Bonferroni校正，P<0.017视为显著。所有统计分析使用R统计软件进行。
结果
患者特征：ATHENA注册研究中共1224例因阵发性或持续性AF接受PFA的患者纳入分析。其中，1048例（85.6%）无HF病史，176例（14.4%）合并HF：40例（3.3%）为HFpEF，136例（11.1%）为HFmrEF/rEF。HFmrEF/rEF患者更多为男性，且更常表现为持续性AF（66.2%），BMI更高（28.5±6 vs 27.1±4，P=0.0137），冠心病（25.0% vs 8.2%）、慢性肾病（7.4% vs 2.1%）和COPD（5.1% vs 3.5%）发生率更高。HFpEF组表现出较高的左心房容积指数（45.3±15 mL/m²）尽管LVEF保留。两个HF亚组的高血压和心血管危险因素患病率均高于无HF组。
手术特征：大多数患者（69.7%）在全身麻醉下手术，HFpEF患者最常接受全身麻醉（82.5%）。额外消融灶部署在367例（30.0%）患者中，主要用于实现左心房后壁隔离。这些在HFmrEF/rEF患者中应用更频繁（53.7%），而在无HF患者中为26.5%，且在持续性AF患者中更常见。在367例接受额外消融灶的患者中，357例（97.3%）进行了后壁隔离，48例（13.1%）进行了顶部隔离，2例（0.5%）进行了二尖瓣峡部隔离，4例（1.1%）进行了左心耳隔离，6例（1.6%）针对其他消融部位。仅后壁隔离在309例（84.2%）中实施，仅顶部隔离在5例（1.4%）中实施，仅其他额外靶点在5例（1.4%）中实施，而联合消融灶在48例（13.1%）中实施。中位操作时间在HFpEF（82[62–103]分钟）和HFmrEF/rEF患者（76[60–95]分钟）中显著长于无HF患者（60[50–83]分钟；P<0.001 vs HFpEF，P=0.0021 vs HFmrEF/rEF）。HFmrEF/rEF患者的PFA消融次数高于无HF患者（47±14 vs 41±13，P<0.001），主要由于更多额外的肺静脉外消融以实现后壁隔离（HFmrEF/rEF组100%病例）和顶部线消融（12.3%）。
主要有效性结局：在1年随访时，总体Kaplan–Meier估计无AF复发率和无任何房性心律失常复发率分别为84.0%和79.9%。无HF患者的无心律失常生存率显著高于HF患者（81.0% vs 73.3%；HR 1.5，95% CI: 1.1–2.1；P=0.0133）。阵发性AF患者中，无HF组的无复发率（82.2%）显著高于HF组（68.6%；HR 2.0，95% CI: 1.3–3.1；P=0.0028）。持续性AF患者中未观察到显著差异（77.9% vs 76.4%；HR 1.1，95% CI: 0.7–1.7；P=0.P=0.7065）。多变量Cox回归分析显示，年龄较大（HR 1.02每年，95% CI: 1.00–1.04；P=0.0138）和存在HF（HR 1.48，95% CI: 1.03–2.12；P=0.0361）是心律失常复发的独立预测因子。女性性别和较大的左心房容积在单变量分析中显著，但因多重共线性被排除在最终多变量模型之外。
进展为持续性心房颤动：总体而言，3.3%的患者进展为持续性AF。这在HFpEF（10.0%）和HFmrEF/rEF（6.6%）患者中比无HF组（2.7%）更常见（分别与HFpEF比较P=0.027，与HFmrEF/rEF比较P=0.03）。在基线为持续性AF的患者中，进展为更持续心律失常形式的比例较低，范围从4.3%（无HF）到12.5%（HFpEF）。
心力衰竭结局：随访时，176例患者中有107例（71%）观察到LVEF≥50%。按基线HF表型分层，134例HFrEF患者中有67例（49.3%）恢复至LVEF≥50%，而所有HFpEF患者（40/40，100%）在随访时均保留了左心室功能。根据配对超声心动图评估，平均LVEF从中位数42.5%（IQR 35.0–45.0）增加至中位数47.0%（IQR 41.5–55.0），中位绝对增加7.0%（IQR 0.0–15.0）。功能状态评估显示，HF队列中75.0%的患者NYHA分级改善或稳定在I级，其余患者保持不变。
围手术期并发症：主要并发症发生率为0.4%，包括4例（0.3%）心包填塞和1例（0.1%）短暂性脑缺血发作。未报告食管并发症、肺静脉狭窄、持续性膈神经损伤、溶血或急性肾功能衰竭。总体人群中无死亡发生。HFpEF或HFmrEF/rEF患者（1例，0.7%）与无HF患者（4例，0.4%）之间的主要并发症发生率无差异。
讨论
这项来自ATHENA注册研究的前瞻性多中心分析为PFA在合并和不合并HF的AF患者中的应用提供了有价值的真实世界证据，为该领域不断增长的证据库增添了新见解。本研究的主要发现可总结如下：
- 无HF患者PFA后1年无房性心律失常率（81.0%）显著高于HF患者（73.3%），主要差异由阵发性AF结局驱动。
- PFA手术在所有HF亚型（包括LVEF降低和合并症负担重的患者）中均可行且安全。
- HF患者消融后进展为持续性心律失常形式的可能性更高。
真实世界结局与比较疗效：我们观察到心律失常复发在HF患者中更常见，这与MANIFEST-PF结果高度一致，后者报告无HF患者1年无房性心律失常率为79.9%，HFpEF为71.3%，HFmr/rEF为67.5%。在ATHENA注册研究中，这些差异在阵发性AF患者中显著（82.2% vs. 68.6%，P=0.0028），但在持续性AF亚组中不显著，各组间结果相似。这些发现与Andrade等人的研究一致，他们表明在早期疾病阶段使用消融等节律控制策略，AF进展的可能性较小。正如最新的导管消融AF共识声明所强调的，导管消融在合并HF患者中的适应症特别强。因此，我们的发现不应被解释为劝阻HF患者进行消融——相反，在这种情况下消融可能带来预后获益，包括减少HF住院和死亡率等硬终点，这更难在非HF人群中证明。重要的是，这一概念得到了CABANA试验近期事后分析的支持，该分析显示，在合并症负担重的患者（包括相当比例的HF患者）中，导管消融与药物治疗相比，与更有利的临床结局相关。在该分析中，消融与心血管住院和全因死亡或心血管住院复合终点的显著减少相关，而在合并症负担较轻的患者中未观察到此类获益。尽管是探索性分析，但这些发现进一步证实了导管消融在HF和更复杂患者人群中可能带来有意义的预后获益，支持其超越单纯症状控制的作用。
在无HF患者中观察到的显著更高的1年无房性心律失常率，可能部分归因于潜在心房基质的差异。越来越多的证据支持心房心肌病作为AF发生、维持和消融后复发关键决定因素的概念。正如最近的EHRA心房心肌病共识声明所述，结构性、建筑性、收缩性和电生理性心房改变独立于左心室收缩功能，导致消融疗效降低和复发率升高。在我们的队列中，HF患者——尤其是HFmrEF/HFrEF患者——表现出显著更大的左心房容积指数，反映了更晚期的心房重构。这支持了这样一种假设：HF患者观察到的较低无心律失常生存率是由更晚期的心房心肌病驱动，而非单纯的HF状态。这种重构可能限制PVI的持久性，并有利于非肺静脉依赖的复发机制，尽管技术上消融成功。因此，在多变量分析中，年龄和HF状态均作为复发的独立预测因子出现，与既往研究一致。有趣的是，在调整HF状态后，射血分数降低（LVEF<50%）与复发无独立关联。这一发现与Krishnamurthy等人的结果相似，他们发现HFpEF和HFmrEF/HFrEF患者接受消融后的心律失常复发率相当。
在本分析中，根据最新的EHRA专家共识建议，使用2个月的消融后空白期评估心律失常复发。这种方法反映了当前的标准实践，并便于与当代消融研究进行比较。然而，应承认空白期的作用和持续时间仍是一个持续争论的领域。最近的专家讨论提出了替代策略，包括不使用任何空白期评估消融结局，特别是在先进心律监测和新型能量源（如PFA）时代。虽然这种方法可能提供对早期心律失常行为的额外见解，但仍存在争议，尚未达成共识。
ATHENA注册研究的一个探索性观察是HF患者似乎经历更高的进展为持续性AF的比例。然而，这一方面可能更适合通过超越传统的二元AF分类，转向将AF负担作为连续指标进行评估来评估。欧洲心脏病学会和欧洲心律协会最近的共识声明强调，AF负担更能捕捉心律失常的动态本质、其时间演变及其对治疗干预的反应。在此背景下，AF负担的变化可能代表比单纯分类进展更敏感和临床有意义的终点，特别是在HF等复杂人群中。未来纳入连续或基于设备的心律监测的研究对于更准确地描述AF进展和PFA对心律失常负担随时间的影响至关重要。尽管这里报告了分类进展率以供完整参考，但3.3%的队列进展为持续性AF/AT/AFL，HFpEF（10%）和HFmrEF/rEF（6.6%）的比例高于无HF患者（2.7%）。虽然这些发现提示可能的信号，但鉴于HF亚组患者数量相对较少，应谨慎解释。然而，即使在无复发的情况下，AF进展也与发病率增加、HF恶化和死亡率独立相关。Wong等人显示，在设备监测的患者中，较长的AF持续时间与HF住院和死亡风险增加相关。尽管是假设生成，但这些数据强调了在HF亚型中进一步研究PFA后进展的必要性，并提示早期干预的潜在窗口，特别是在阵发性AF中。
HF中的消融：ATHENA在里程碑式试验背景下的启示：我们的研究增加了支持合并症AF和HF患者早期节律控制的证据。例如，CASTLE-AF试验表明，HFrEF患者的导管消融与药物治疗相比，降低了全因死亡率和HF住院率。我们的结果同样支持HF人群中的节律控制，尤其是在阵发性AF中，结局差异更明显。同样，Di Biase等人（AATAC试验）报告了消融在持续性AF合并HF患者中优于胺碘酮的节律维持和生存率——这一发现与ATHENA中即使在持续性AF患者中也观察到的阳性结果一致。重要的是，ATHENA注册研究通过纳入HFpEF和HFmrEF患者——这些亚组在消融研究中历来代表性不足——扩展了这些里程碑式试验。RAFT-AF试验和其他近期数据强调了这些亚型对节律控制反应的细微差别且往往不同的反应。我们的数据表明，虽然HFpEF和HFmrEF/rEF患者的无心律失常生存率低于无HF患者，但他们的手术安全性和恢复情况仍然良好。虽然导管消融与AAD（如胺碘酮）的直接比较超出了本研究的范围，但应强调ATHENA不是随机试验，绝不能替代随机证据。因此，我们与文献的比较应仅作为背景解释，仅限于既往研究中具有相似HF特征并接受消融的患者组。不能就消融与药物治疗的相对益处得出结论，因为我们的注册研究未包括非消融患者的对照组。尽管如此，HFmrEF/rEF患者中PFA观察到的无心律失常生存率似乎有希望，并且可能比历史上药物治疗报告的结果更有利。需要专门评估PFA与药物治疗在HF人群中的随机试验来证实这些观察结果。
HF中的手术安全性和策略：PFA的主要理论优势在于其非热、组织选择性机制，减少了附带损伤和液体负荷——这些特点特别适用于血流动力学受损的患者。这些优势在我们的真实世界队列中得到了支持。确实，我们在所有亚组中观察到低并发症发生率，并且与无HF患者相比，透视时间、全身麻醉使用或实验室占用时间无统计学显著增加。这些发现与Chen等人的病例报告一致，该报告显示PFA在一位LVEF为25%的失代偿HF患者中作为一线节律控制安全且高效。虽然Turagam等人仅报告了汇总手术数据，但ATHENA提供了详细的手术分解。值得注意的是，HF患者接受了更多的肺静脉外消融灶和更多的总PFA消融次数。尽管如此，安全性结局保持一致。这加强了PFA有利的安全性特征，特别是与灌注射频消融相比，后者在液体敏感人群中风险更高。
局限性：与所有观察性注册研究一样，存在固有的局限性。ATHENA中的心律随访根据标准临床实践进行，未涉及连续或植入式监测，可能低估了真实复发率。此外，该研究缺乏功能终点，如生活质量、运动能力和HF住院——这些指标对于评估消融的完全益处至关重要，正如Sohns等人在终末期HF中所证明的那样。此外，我们无法分析HF相关循环生物标志物（如B型利钠肽）的变化，因为大多数患者没有一致的随访测量，反映了该研究基于注册的性质以及缺乏方案规定的生物标志物采集。PFA在消融后改善LVEF的作用也应进行前瞻性评估。重要的是，该研究仅纳入了少量HFmrEF和HFpEF患者，且非随机，限制了亚组比较的强度。同样，HFpEF和HFmrEF亚组之间的结局差异需要进一步研究，特别是随着支持这些人群不同病理生理特征的数据不断涌现。
结论
ATHENA注册研究证实，PFA在合并和不合并HF的AF患者中安全、可行且有效，最佳结局见于无HF的阵发性AF患者。至关重要的是，本研究引入了复发进展作为新的关注结局，并强调了HF亚型之间的重要差异。这些发现与里程碑式试验和既往注册研究的证据相结合时，表明早期、高效的PFA节律控制可能带来显著的临床获益——尤其是在有进展风险的HF患者中。需要随机对照研究来验证这些发现，并进一步探讨PFA后心律失常进展、LVEF恢复和HF特异性终点的预后影响。
观点
医学知识能力：脉冲场消融，一种新型消融方式，已被证明在AF合并HF患者中安全有效，尽管与无HF患者相比，无心律失常生存率略有降低。此外，关于这一人群的复发模式和最佳消融策略仍存在重要问题。
转化展望：脉冲场消融在合并和不合并HF的AF患者中安全有效，最佳结局见于无HF的阵发性AF患者。复发进展作为一个新的终点出现，突出了HF中的亚型特异性差异。需要随机试验来证实这些发现，并确定心律失常进展、心室恢复和HF特异性结局的预后影响。
补充材料
补充材料可在Europace在线获取。
资金
本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。
利益冲突披露
M.S. 曾获得Boston Scientific、GE HealthCare和Haemonetics的演讲费（与本稿件无关）。M.M. 是Boston Scientific的员工。C.T. 是Medtronic Inc.和Boston Scientific顾问委员会成员。其他作者声明与本文章内容无关的利益冲突。
数据可用性
本文所依据的数据将予以共享。
参考文献
[此处省略参考文献列表]
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