医生迈克尔·鲁斯西奥的月度报告 - 功能医学未来临床通讯
本期内容
研究
- 甲状腺抗体解释、硒补充和肠道-甲状腺联系
- 叶酸降低高胆固醇和MTHFR基因型患者的中风风险
- 叶酸降低高同型半胱氨酸和MTHFR基因型患者的中风风险
- 蠕虫疗法稳定肥大细胞
研究
请注意：这些病例研究和研究并非相互强化。尽管常有概念重叠，但这些研究是近期发表的最具临床意义的研究集合。
甲状腺抗体解释、硒补充和肠道-甲状腺联系
非发表文章，由鲁斯西奥博士撰写
鲁斯西奥博士评论
这不是一项已发表的研究，但我认为我们的读者会对此感兴趣。这是我撰写的一篇文章，汇集了甲状腺护理中的许多重要概念，并附有参考文献。希望您喜欢！ 🙂
甲状腺抗体解释、硒补充和肠道-甲状腺联系
甲状腺自身免疫是西方国家最常见的自身免疫性疾病。一部分甲状腺自身免疫患者会发展为明显的甲状腺功能减退症。因此，当今的医疗保健提供者必须在甲状腺领域具备专业知识，以便成功管理关于甲状腺适当护理的对话。同样重要的是，我们要了解如何在保持进步性的同时，也维持一定程度的合理性和实用性。
对甲状腺自身免疫、甲状腺激素水平和甲状腺激素代谢的认识提高，使这些先前被忽视的领域受到了关注。然而，与此同时，这也导致了过度热衷，可能对患者和医疗保健从业者都有害。让我们讨论甲状腺领域的最新进展，这些进展可以提高我们为患者提供的护理水平。
评估甲状腺自身免疫
甲状腺自身免疫是西方国家甲状腺功能减退症的主要驱动因素。甲状腺自身免疫可以通过血液检测来评估，最常见的是通过甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(TG)抗体。这些抗体水平的升高通常与甲状腺结构变化相关，可通过超声检测到(低回声)。如果腺体受损严重，可能导致甲状腺功能减退症，定义为促甲状腺激素(TSH)高而甲状腺素(T4)低。
TPO抗体(TPO-Abs)可预测随后甲状腺功能减退症的发展，抗体水平越高，预后越差。然而，这一观察的反向(即抗体越低，风险越低)似乎已被许多临床医生忽视。甲状腺自身免疫不是"开关"现象；相反，风险可以根据抗体升高的程度进行分层。根据目前最好的数据，抗体越低，风险越低。
甲状腺抗体检测的解读
但我们如何定义高风险与低风险水平的TPO-Abs？数据表明什么？互联网上的一些恐吓性言论会让人相信任何升高都是有害的，但这一理论是有误导性的。这方面最显著的研究发表在《激素与代谢研究》杂志上。[1] 基本上，这些研究人员发现，TPO-Abs低于500 IU/mL对甲状腺功能减退的风险极小，而TPO-Abs高于500 IU/mL则有中度发展为甲状腺功能减退症的风险。这表明TPO-Abs <500可能被视为"临床胜利"，并与最小风险相关。换句话说：TPO-Abs <500的健康患者可能不需要进一步治疗来降低其抗体水平。
有人可能会引用2012年《大脑、行为和免疫》杂志上的一篇论文，作者结论是"TPO-Abs阳性，定义为TPO-Abs >100 IU/mL，显著预测心理社会健康状况较差。"[2] 这表明TPO-Abs不应>100。但魔鬼在细节中。作者将TPO-Abs阳性定义为>100，所以他们实际上是在说TPO-Abs阳性的患者心理社会健康状况较差。当你查看数据时，TPO阳性(即"心理社会健康状况较差"的受试者)的TPO-Abs平均水平为1,122。这进一步支持TPO-Abs <500可被视为临床胜利。
为什么这一切都很重要，原因有二。首先，它可以防止过度和不必要的甲状腺自身免疫治疗。其次，它可以防止患者在已经达到可接受的TPO抗体水平后产生恐惧和压力。
桥本甲状腺炎的硒疗法
当发现患有甲状腺自身免疫时，许多患者可能会询问硒补充作为降低甲状腺抗体的方法。一些关于硒补充的研究显示了降低甲状腺自身免疫的能力，而其他研究则没有。当我们审视关于硒的两方面数据时，我们发现了什么？2017年的一项系统评价与荟萃分析[3]发现"...支持或反驳硒补充对桥本甲状腺炎患者疗效的证据不完整且不可靠，无法帮助临床决策。"
这并不是说硒没有治疗价值；它可能有。然而，经过更仔细的检查，我们发现硒在短期内(3至6个月)似乎提供的益处最大。当使用超过该持续时间时，根据系统评价和荟萃分析，益处会降低到无显著性的程度。[4] 这一发现已被其他系统评价与荟萃分析所证实。[4b] 这告诉我们什么？它表明硒在短期内具有最高的效用，可能用于补充微妙的缺乏，并不需要长期给药。这为我们提供了硒处方的实用指南，类似于之前解决甲状腺抗体的实用方法。
肠道-甲状腺联系
在谈到硒的同时，还有一个值得注意的观察：甲状腺功能减退症与小肠细菌过度生长(SIBO)之间的关系。最近一项分析了1,809名患者的研究发现，在所有检查的因素中(肠道手术、酸抑制药物使用、免疫抑制药物使用...)，与SIBO关联度最高的两个因素是甲状腺功能减退症和左甲状腺素给药。[5] 有趣的是，服用左甲状腺素的患者风险高于甲状腺功能减退患者。这表明关联不仅仅是因为明显的甲状腺功能减退相关的低动力，而是可能与独立于甲状腺激素水平的甲状腺疾病有关。
一些证据表明肠道细菌利用硒，在缺乏状态下肠道细菌可能会加剧硒缺乏。[6] 推测地，也许SIBO患者经历了微妙的硒状态缺乏，这加剧了先前存在的甲状腺自身免疫倾向。
这可能部分解释了为什么一些数据记录了在给予幽门螺杆菌[7]或巴尔特氏囊虫[8]抗生素后甲状腺自身免疫的改善。这些相同的抗生素可以治疗SIBO，所以也许抗生素正在减少SIBO，从而释放硒，从而改善自身免疫。
总结
甲状腺是一个需要准确了解的重要领域，因为作为临床医生，我们必须帮助患者过滤和理解他们在互联网上阅读的内容。很容易陷入对甲状腺的过度热衷护理模式。不幸的是，这并不能保证更好的临床结果，而且经常通过使患者承受不必要的成本、治疗和担忧而对患者造成严重损害。通过利用一种进步但保守的模式来优化甲状腺功能，我们可以确保积极的患者结果，同时为患者提供合理的时间和费用。
迈克尔·鲁斯西奥博士
叶酸治疗降低高胆固醇高血压患者的首次中风风险
研究目的
- 叶酸能否降低高胆固醇相关的中风风险？
- "我们试图确定叶酸补充是否可以独立降低中国卒中一级预防试验(CSPPT)亚分析中与总胆固醇水平升高相关的首次中风风险，这是一项双盲随机对照试验。"
- 注意：本研究(CSPPT)针对MTHFR C677T基因型的受试者
干预措施：
- 20,702名无重大心血管疾病史的高血压成人被随机分配接受双盲每日治疗：
- 依那普利10毫克和叶酸0.8毫克片剂，或
- 单独依那普利10毫克片剂。
- 主要结局是首次中风。
- 中位治疗持续时间为4.5年。
主要结果：
- 叶酸将高总胆固醇(>200)患者的中风风险降低了31%。
- "这项研究首次证明，升高的总胆固醇水平可以改变叶酸补充对首次中风的益处。叶酸治疗显著降低了与升高的总胆固醇水平相关的首次中风风险31%，独立于基线叶酸水平和其他重要协变量。"
- 对照组(非叶酸组)：
- 与低总胆固醇(<200 mg/dL)相比，高总胆固醇(≥200 mg/dL)是首次中风的独立预测因子。
- 叶酸组：
- 叶酸治疗显著降低了高总胆固醇参与者的首次中风风险。
- 依那普利单独组4.0%对依那普利-叶酸组2.7%
- 治疗需求数(NNT) = 78
- 这种效果独立于基线叶酸水平和其他重要协变量。
- 对于总胆固醇水平低的参与者，依那普利单独组的中风风险为2.6%，而依那普利-叶酸组为2.5%。因此，叶酸的效果仅在总胆固醇升高的参与者中观察到。
- 总体结果与缺血性中风、心肌梗死或心血管原因死亡一致。
- 尽管叶酸降低了中风风险，但叶酸对总胆固醇或血压没有影响。
- 在基线LDL-C水平(≥100对<100 mg/dL)和叶酸治疗对发生中风的影响之间观察到类似的结果。
附加结果：
- 注意：该研究区域未进行叶酸强化，因此结果可能不适用于美国和欧洲。
- 很少有参与者使用他汀类药物(0.8%)，因此本研究有助于分离叶酸的效果。
作者结论：
- "升高的总胆固醇水平可能会改变叶酸治疗对首次中风的益处。叶酸补充将无重大心血管疾病史的高血压成人中与升高的总胆固醇相关的首次中风风险降低了31%。"
有趣的注释：
- 也许叶酸并不那么糟糕...根据荟萃分析，它将中风风险降低了8%...
- "15项随机对照试验的荟萃分析发现，叶酸补充平均将中风风险降低了8%，但效果在使用他汀类药物百分比较低的试验中更大，这表明叶酸补充在预防中风方面的益处可能会因为同时使用他汀类药物而受到阻碍，因为可能存在重叠的生物机制。"
- 他汀类药物降低心血管事件，但10-15%的患者无法耐受。
- "在最近发表的HOPE-3研究(心脏结果预防评估3)结果中，使用瑞舒伐他汀(10)治疗与安慰剂相比，在中等风险人群中显著降低了心血管事件风险。"
- "...他汀类药物不耐受发生在10%至15%的患者中(11)。"
- "全球有超过10亿高血压患者(16)(中国约3亿(17))。从公共卫生角度来看，仅在中国，高胆固醇患者中与叶酸补充相关的绝对中风风险降低1.3%(NNT=78)可能意味着在4.5年以上避免约200万人中风。"
- "此外，有益效果在心血管风险相对较低的参与者中一致，例如年轻患者、女性或基线和治疗期间血糖水平或血压较低的患者。"
- 美国居民也可能从叶酸中获益。
- "在美国，引入叶酸强化食品后，女性总叶酸摄入量仅为≈250至400 μg/d，男性为300至420 μg/d(23)。2003年至2004年，美国血清叶酸浓度中位数约为11.9 ng/mL(24)(而CSPPT治疗后为19.9 ng/mL)。因此，我们推测，即使在像美国和加拿大这样叶酸强化和叶酸补充剂使用广泛的国家，对于高胆固醇的个体，引入特定目标的叶酸疗法仍可能有进一步降低中风风险的空间。"
临床要点：
- 叶酸，每天0.8毫克，可以降低MTHFR基因型生活在非强化区域的高总胆固醇患者的中风风险。
- 叶酸没有降低胆固醇或血压来产生对中风的保护作用。
- 推测地，即使在美国(目前有叶酸强化)，总胆固醇超过200的患者可能仍能从叶酸补充中获益，预防中风。
鲁斯西奥博士评论
叶酸可能被营养教条的专家和/或那些从机制推测而不是看临床结果数据的人给予了不好的评价。这项研究表明，叶酸可以降低高胆固醇患者的中风风险，且独立于MTHFR C677T基因型。我们将审查的下一项研究提供了子分析，以检查某些MTHFR类型是否从叶酸补充中获得更多或更少的益处。这里还有很多要学习的，所以我会保持开放，并随着新数据的出现更新我的观点，但显然叶酸在这项大型且表现良好的研究中显示出了益处。
同型半胱氨酸和中风风险受亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性和叶酸干预的影响
研究目的
- 测试同型半胱氨酸与中风之间的关联是否可由MTHFR C677T多态性和叶酸干预改变的假设。
术语回顾
- MTHFR 677CC = 常见的MTHFR基因型，无风险等位基因
- MTHFR 677CT = 杂合基因型，有一个风险等位基因
- MTHFR 677TT = 纯合基因型，有两个风险等位基因
干预措施：
- "我们分析了中国卒中一级预防试验中招募的20,424名高血压成人的数据。"
- 参与者：
- 首先根据其MTHFR状态(CC/CT或TT基因型)分组，然后
- 以双盲方式接受：
- 10毫克依那普利(高血压药物)和0.8毫克叶酸，或
- 仅10毫克依那普利。
- 使用了叶酸，而非叶酸盐
- 参与者随访中位时间为4.5年。
主要结果：
- 对照组(仅依那普利)
- 同型半胱氨酸水平与CC/CT基因型患者的中风相关，但与TT基因型患者无关。
- 叶酸组
- 同型半胱氨酸对中风无显著影响，无论基因型如何。
- 叶酸补充显著降低了CC/CT基因型和高同型半胱氨酸水平参与者的中风风险。
- 叶酸对TT基因型患者可能无效。
附加结果：
- TT基因型患者同型半胱氨酸水平更高，叶酸和B12水平更低。
- "TT基因型患者的同型半胱氨酸水平(≈15 μmol/L)高于CC/CT基因型患者(≈12 μmol/L)。同样，TT基因型患者的叶酸和维生素B12水平低于CC/CT基因型患者。"
- TT基因型患者与CC/CT基因型患者相比，中风的相对风险更高。
- 当比较CC/CT与TT组时，出现了一个有趣的潜在趋势。同型半胱氨酸水平相似(约13)的CC/CT组和TT组都从叶酸中受益。然而，当进入TT组独有的较高同型半胱氨酸水平时，叶酸不再有效。这可能表明需要更高剂量。但是，我预计即使剂量次优，经过4.5年后，也应该会看到效果。
作者结论：
- "在中国高血压患者中，同型半胱氨酸对首次中风的影响显著受到亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因型和叶酸补充的影响。"
有趣的注释：
- 该人群的食品供应中没有叶酸强化，因此这可能解释了部分效果。
- "CSPPT是首个随机临床试验，揭示在无叶酸强化的高血压人群中，叶酸补充可将中风风险降低21%。"
- 荟萃分析显示，MTHFR TT基因型患者的同型半胱氨酸水平高于CC/CT基因型患者。
- "平均而言，MTHFR酶在纯合677TT中失去70%的活性。"
- "中国高血压患者的特点与西方人群不同。中国超过50%的高血压患者患有高同型半胱氨酸血症，其中约24%携带MTHFR TT基因型，这比欧洲人群高得多。"
临床要点：
- 在非叶酸强化区域生活的人中，叶酸补充可以降低中风风险。
- CC/CT MTHFR基因型的人可能获益最大。
鲁斯西奥博士评论
我们已经对补充B族维生素以降低同型半胱氨酸进行了广泛回顾。我们得出结论：A) 是的，B族维生素确实能降低同型半胱氨酸，但B) 不幸的是，这似乎与改善心血管结果无关....这可能就是为什么这篇论文得出了大致相同的结论：
"众所周知，叶酸补充可以降低同型半胱氨酸水平。然而，大多数先前随机试验的结论对于叶酸补充对中风风险的影响是否定的。"
或者，也许这项研究表明，TT基因型且同型半胱氨酸水平高(高于13 μmol/L)的患者可能需要甲基化叶酸才能实现降低同型半胱氨酸的效果。但这种对结果的影响尚未确定，至少据我所知。此外，这并不能解释为什么同型半胱氨酸为13 μmol/L或以下的患者从叶酸治疗中获得了中风风险降低。
最后，请记住，这是在中国人群进行的，该人群没有叶酸强化，因此这并不意味着这一定适用于欧洲或美国的人群。
发表这篇论文很重要，原因至少是说明，对于那些有各种MTHFR突变(主要是CT和TT)的人，一些专家声称叶酸就像毒药，而叶酸补充实际上可以降低****结果中的中风风险。这里显然还有更多要学习的，所以我会随着新信息的出现保持开放和灵活的态度。
肥大细胞：蠕虫免疫调节的新治疗靶点
研究目的
- 审查蠕虫定植对肥大细胞的影响。
干预措施：
- 文献综述，非系统性。
主要结果：
- 蠕虫疗法正在被探索作为TH1/TH17介导的炎症性疾病(如多发性硬化症(10)和炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎(11,12)和克罗恩病(13))的可行治疗方法。迄今为止的人体临床试验证明该疗法既安全又有效(10,11,14–16)。
- 支持参考文献
- 猪鞭虫治疗活动性溃疡性结肠炎：一项随机对照试验。
- — 43%改善率。
- 钩虫感染对乳糜泻患者小麦挑战的影响——一项随机双盲安慰剂对照试验。
- — 未改善乳糜泻患者的麸质耐受性。
- 复发缓解型多发性硬化症的益生菌蠕虫给药——一项1期研究。
- — 可能有助于多发性硬化症。
- 尽管这些令人鼓舞的发现，一项针对克罗恩病的大型临床试验未显示益处并已停止。
附加结果 - 令人鼓舞的发现
- 蠕虫定植率较高的人群显示出较低的炎症状况水平，如IBD。
- 初步临床报告表明蠕虫是安全的。
- 一些证据表明蠕虫可以抑制肥大细胞脱颗粒(注意：这可能降低组胺)。
- 突出蠕虫机制的图表
附加结果 - 令人担忧的发现
- 蠕虫定植可能会增加定植部位的肥大细胞数量。
- 蠕虫可能会引起胃肠道不适，但这可能是短期的。
- 蠕虫定植可能会诱导炎症介质(如组胺)的释放，并可能使免疫系统偏向Th2。
作者结论：
- "因此，蠕虫对免疫疾病可能的保护作用可能是其分子直接阻断肥大细胞释放促炎介质的结果。这些发现可能导致针对病理性肥大细胞表型的治疗抑制剂的开发。"
临床要点：
- 蠕虫可能有助于某些炎症性疾病，但我们仍需在这里学习很多。
鲁斯西奥博士评论
这里让我感到惊讶的一件事是，如果你只看机制，你可能会很快感到困惑。一些机制表明蠕虫应加剧炎症(肥大细胞增加，炎症介质释放增加)，而其他机制表明蠕虫可能减少炎症(抑制肥大细胞脱颗粒)...这就是为什么不应该从机制数据提出临床论点，而应看临床试验。否则，我们就是在猜测。有时这是可以的，我们作为临床医生被迫做出我们能做的最佳猜测。然而，我继续强调这一点，因为功能医学营销人员喜欢使用机制来为他们所相信或销售的任何东西提供支持，同时忽视临床结果数据。
我很想知道蠕虫疗法是否可以帮助对其他疗法反应不完全的高度敏感和反应性患者群体。这个群体可能部分被标记为高度组胺敏感，甚至为MCAD(肥大细胞激活障碍)。在即将到来的播客中，我们将探讨这一点。这也是我刚开始在诊所中尝试的内容。
我想听听您对上述信息的任何想法或问题。请在下面留下评论或问题——它可能成为我们下个月的医师问题。
【全文结束】