病毒是地球上进化最快的生物实体。这一事实解释了为什么我们需要每年接种流感疫苗：季节性流感不断逃避我们从先前的疫苗接种或感染中获得的免疫力。有些新毒株比其他毒株更凶猛。1918年的流感大流行导致5000万人死亡，感染了世界五分之一的人口。1957年、1968年和2009年也发生了流感大流行。
“流感仍然是全球健康的一大危险。”斯坦福大学医学院传染病学和微生物学与免疫学副教授Taia Wang博士说。
由Wang领导的一个团队发现，我们抗体中一种特定糖分子的相对丰度在决定流感感染是轻微还是严重方面起着重要作用。他们还弄清楚了其中的原因，并在小鼠实验中展示了如何预防严重流感症状，无论哪种毒株正在传播。这在下一次大规模流感爆发时会非常有用，而且可能适用于其他传染病。
这些发现发表在《免疫》杂志上，甚至可能帮助解释为什么老年人更容易患严重流感和其他许多疾病，无论是传染病还是其他疾病。
Wang是斯坦福医学免疫、移植和感染研究所的教员，也是该研究的资深作者。该研究的第一作者是基础生命科学研究科学家Saborni Chakraborty博士、博士后学者Bowie Cheng博士、研究生Desmond Edwards和前研究生Joseph Gonzalez博士。
炎症而非复制
一些免疫细胞表面有一个称为CD209的受体，该研究显示，这个受体可以在流感感染时降低炎症反应。Wang及其同事通过调整抗体的组成激活了这个抗炎受体。
这并没有阻止病毒进入肺细胞并在细胞内大量复制。但这并不重要。
病毒在我们的肺细胞内疯狂自我复制显然不是好事。但致命的流感感染通常是由对感染的过度炎症反应引起的，这种反应加剧了肺损伤并阻碍了气体交换，而不仅仅是病毒本身，Wang说。
“我们发现了一种新的保护方法，可以通过关闭后续炎症来防止严重流感，无论病毒复制是否继续进行。”她说。
这种实验性的降低炎症的技术不限于单一的流感毒株。
已知的免疫球蛋白G（IgG）分子在血液中循环，其形状大致呈Y形。Y的两个臂被定制以粘附于特定病原体的特定表面特征，如果结合得足够紧密并绑定了入侵病原体的正确部分，则可以防止它进入细胞。
抗体Y形结构的茎部对两个臂结合的内容物无动于衷。它的任务是告诉免疫系统的其余部分该做什么。它可以对不同的免疫细胞有不同的亲和力。它还可以对接触的免疫细胞产生不同的影响，具体取决于其表面附着的两条长而分叉的链的化学性质。
这些链的链接由糖构成——当然，不是你在糖果店找到的那种糖。对于碳水化合物科学家来说，“糖”指的是近十几种不同但化学相似的物质，这些物质由我们自己的身体产生。大多数这些糖的名字我们很少听说过。它们缝制或钉在较大的分子上，提供结构支持、稳定或信号传递能力。
一个IgG分子的分支糖链末端可能会连接多达四个唾液酸分子。实际连接的数量可以有很大差异。
肺泡巨噬细胞登场
Wang的研究始于表征H1N1感染者中轻度和重度患者的抗体。科学家们观察到，那些轻度患者和住院患者的唯一显著差异在于抗体上的唾液酸含量。高含量与轻度症状相关；病情较重患者的抗体上唾液酸链接较少。
Wang及其同事进一步探索，使用了表达人类抗体受体的生物工程小鼠。
“我们给小鼠提供了仅在唾液酸含量上不同的抗体。”Wang说。然后，小鼠接受了两种非常不同的季节性流感病毒亚型的通常致死剂量。
富含唾液酸的抗体，而不是其他抗体，保护动物免受两种类型的流感侵袭，显然这是由于肺部炎症显著减少。“减少的炎症使氧气和二氧化碳交换更好。”Wang说。“肺部可以继续正常工作。”
唾液酸含量的差异对病毒在感染肺细胞内的复制能力没有影响。
科学家们发现，高唾液酸和低唾液酸抗体结合在肺泡巨噬细胞表面的完全不同受体上。这些凶猛的哨兵细胞不仅巡逻肺泡——覆盖在肺表面的小而脆弱的气囊，通过这些气囊我们呼吸的空气中的氧气和呼吸副产品二氧化碳进行交换。当肺泡巨噬细胞发现病原体时，它们会吞噬它。它们还会向免疫系统发出信号，要求派遣更多援军。通常，这种额外的免疫细胞足以平息微生物入侵。
但有时，讽刺的是，过多的活跃免疫细胞及其释放的有害物质——炎症的本质——反而造成了更大的伤害：它们不仅清除了病毒感染的细胞，还撕裂了健康的细胞。这可能导致更多的炎症。
抗体通常结合在肺泡巨噬细胞上的促炎受体上，引发下游的炎症活动。但科学家们证明，抗体茎部较高水平的唾液酸会诱导抗体结合到CD209上，从而将肺泡巨噬细胞的情绪转变为抗炎状态。
“CD209已被证明在自身免疫性疾病中具有抗炎作用。”Wang说。“但在此之前，它从未被证明可以平息我们对传染病的免疫反应。”
分析肺泡巨噬细胞的基因激活水平显示，流感感染小鼠在接受高唾液酸和低唾液酸抗体后，其活动水平不同的同一组基因可用于将流感患者分为“轻度”和“重度”两类。许多这些基因与启动炎症反应有关。特别是，唾液酸丰富抗体结合到CD209上会关闭一个著名的炎症触发因子NF-kappa-B的活性。
需要角吗？
抗体的两个臂只能结合一种或最多极其狭窄范围的病原体。然而，富含唾液酸的抗体在减轻疾病严重程度方面的益处并不限于单一的流感毒株。它们的好处也不来自清除病毒。纯粹是抗炎反应减少了疾病的严重程度。
Wang说：“我们想知道：这种对高度不同的流感病毒亚型的保护是否需要整个抗体？它的角甚至必要吗？或者仅靠茎部是否足以防止流感严重程度？”
幸运的是，这样的高唾液酸抗体茎部是可用的，因为它们正在积极临床试验中用于治疗自身免疫性疾病，这些疾病也具有炎症特性。这些茎部在流感感染的小鼠中被证明有效预防了严重症状。
Wang的团队正在进行纵向研究，以查看富含唾液酸的抗体茎部是否可以预测流感患者的疾病进展风险。
她表示，这些发现的应用可能不仅限于流感或肺部感染，还可能扩展到许多其他传染病，甚至广泛的炎症条件。
“年龄是区分抗体中高唾液酸和低唾液酸含量人群的主要因素。”Wang说。随着年龄的增长，人们抗体中唾液酸的丰度下降，这可能是老年人慢性低水平炎症高发的部分原因，使他们容易患上从心脏病和中风到阿尔茨海默病和帕金森病再到癌症和其他与衰老相关的疾病。
Wang是Nuvig Therapeutics Inc.的顾问，该公司正在测试用于治疗自身免疫性疾病的抗体茎部，并为这项研究提供了这些试剂。
加州大学圣地亚哥分校、Nuvig Therapeutics Inc.、科罗拉多大学、国家犹太健康中心、华盛顿大学医学院、美国国立卫生研究院和霍华德休斯医学研究所的研究人员参与了这项工作。
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