里德·乔布斯很容易讨人喜欢。他语速很快，自我调侃，喜欢用电子游戏作比喻，而且显然热爱自己的工作。他不太想谈论自己是史蒂夫·乔布斯儿子的事实，但对此也不拘谨。当我们的制片人Maggie在周四上午的视频通话中问他是否使用MacBook时，他毫不犹豫地回答："你在开玩笑吗？"
他更愿意谈论的是Yosemite，这家他于2023年创立的专注于肿瘤学的风险投资公司，部分目的是利用无附加条件的慈善和传统风险资本，从早期学术研究中从头开始创建生物技术公司。三年过去了，乔布斯雄心勃勃地想把Yosemite打造成一个重要的参与者，不仅因为他想赢，还因为他认为自己面前的机会正在通过AI与药物发现和临床试验设计的碰撞而比他预期的更快地扩大。
他最引以为豪的投资组合公司包括Azalea，这家公司源于对Jennifer Doudna实验室的资助，现已进入临床阶段；以及Quarry，这是一家与连续创业者Craig Crews合作创建的公司，围绕一种名为"诱导接近"的新型治疗方法，即药物通过物理方式将致病蛋白拖到细胞自身的分解系统旁边（而不是直接试图阻断它）。
当我们近3年前在TechCrunch Disrupt与乔布斯坐下来时，Yosemite刚刚成立，生物技术行业仍在从疫情后的崩溃中恢复。如今，该公司已有17人团队；一批重磅药物几乎在同一时间段失去专利保护，创造了各种新机遇；而AI已从一种新奇事物转变为乔布斯所说的Yosemite工作的很大一部分。我们讨论了所有这些问题。
以下问答经过了长度编辑。
TC：你今年早些时候宣布了第二支基金的首轮募集，目标为3.5亿美元。Yosemite目前的情况如何？
RJ：目前处于极度活跃状态。我们取得了令人难以置信的进展，并引进了许多非常重要的新合作伙伴。Yosemite是一个独特的风险投资组织，原因有二：我们只专注于肿瘤学——占生物技术的40%；而且我们喜欢自己创建公司。我们认为治愈癌症的方法并不在制药公司等待被发现；我们认为我们需要利用新知识去创造它们。为了在早期降低这些想法的风险，当它们还只是大学实验室中的温和想法时，我们以完全无附加条件的方式使用一些慈善资金。第一支基金中的20家公司中有2家直接源于资助。
问：这3.5亿美元中，有多少用于你们自己创建的公司，多少用于你们加入的公司？
答：大约三分之一用于我们自己创建的公司——要么是我们自己的想法，要么是与耶鲁、伯克利和斯坦福等地方的学者一起创建的。这需要大量时间和精力，这就是为什么只占三分之一。其余用于我们想要加入的其他人创建的公司。另外，基金[管理资产]的2.5%用于捐赠人建议基金——这是完全无附加条件的赠款资金，加上每年100万美元的管理费。
问：目前还处于早期阶段，但你向潜在的有限合伙人(LP)提出的表现相对于其他生命科学风投公司的论点是什么？
答：对我们来说还非常早期，但Yosemite有能力在其他公司到达之前创建新的医学领域。我的团队已经开创了几个这样的领域：表观遗传基因编辑[改变基因表达强度的技术，而不是改变潜在的DNA序列本身]，以及特定细胞基因编辑的安全递送——这已成为整个领域近十年的瓶颈。如果你想成为第一，并想帮助发现新领域，那将是我们最擅长的。
问：早些时候，你担心生物技术投资者变得过于保守。这种情况改变了吗？
答：确实改变了。当我2023年创立Yosemite时，XBI[ETF/指数]仍远低于2021年的高点，制药公司尚未开始大量收购。过去三年的变化：利率有所改善，制药公司正面临有史以来最大的专利悬崖，同时持有疫情期间积累的创纪录现金储备。这在过去八个月左右导致了收购热潮。我们看到了巨大的退出案例，如礼来以70亿美元收购Kelonia，以及抗体药物偶联物领域的巨大成功。一个高调案例：Revolution Medicines正在针对胰腺癌中的KRAS[最常见的癌驱动基因突变之一，长期以来被认为几乎不可能用药物靶向]，将[最常见胰腺癌形式]的生存率从12个月提高到24个月。这仅在过去一年中发生。
问：去年你公开谈到了对拟议的NIH（美国国立卫生研究院）削减的担忧。
答：不幸的是，联邦政府仍然存在压力，但与之前相比，这不再是一个长期威胁。去年，有史以来第一次，一个政府要求削减高达NIH预算的40%。作为背景，历史上最大的削减是2009年全球金融危机后的1%，这导致7,000名NIH科学家失业。值得庆幸的是，参议院和众议院——这是极其两党的——完全拒绝了40%的削减。今年他们又提出要求削减12%，这仍然是有史以来最大规模的削减，按数量级计算，我预计会遭到同样的拒绝。NIH资金的支持率超过90%。我个人认为我们应该采取进攻姿态——我会将其增加到约1000亿美元。从美元基础来看，它已经大约十年没有增长，因此相对于通货膨胀，它实际上已经缩水。
问：AI已经在哪些方面改变了医疗保健服务？
答：美国医院是经济中最技术最不发达的地方之一——仍然有很多事情是通过传真、软盘完成的。一个例子：呼叫中心，如911分诊，24/7保持开放成本高昂，非常适合AI。电子健康记录、放射学、病理学也是如此。但真正让我感兴趣的是临床试验——药物开发中最大的成本和时间消耗。3期癌症试验的成本约为2.6亿美元，只有三分之一成功。最大的成本是患者招募和保留。AI可以帮助构建合成对照组[基于现有患者数据的计算机生成替代品，用于未治疗的对照组]，因此你不需要招募完整的对照组，只需招募活跃组——这将你需要的患者数量减半，并大大加快速度。FDA目前正在积极推动这一点。
问：AI在药物发现方面的应用是否被过度炒作？
答：我认为这是一个极好的进步，可以实现科学的民主化并加速发展。AI目前正在加速大量繁琐的工作——不一定做得更好，但做得非常快，结果可重现。
AI还[也]在发现我们以前无法触及的领域方面表现出色。历史上我们只能针对约15%的基因组进行药物研发，因为我们无法处理蛋白质相互作用的蛋白质——化学太难了。在过去几年中，这种情况已经改变，与AI并行。以Revolution Medicines为例：他们是第一个针对KRAS的公司，几十年来它没有[自然凹陷或表面缝隙供药物分子附着并阻断]——它基本上是一个光滑的椭圆形，像死星一样。大约10年前，安进的科学家在其上发现了一个奇怪的隐蔽口袋，导致了第一种针对它的药物Lumakras。它只对一种特定突变有效；而AI已经找到了所有其他我们可以现在针对的变体，并展示了创造性新方法来阻断它。
问：你的公司正在针对哪些"不可成药"靶点？
答：最大的一个：p53。我们正通过三家公司和几种策略来针对它。它是一种肿瘤抑制基因——众所周知，大象不得癌症，一个理论是它们有p53的数十个拷贝，而人类只有一个，很容易被破坏。p53是人类癌症中最常被抑制的基因；几乎每种癌症都必须先将其击倒才能存在。如果我们能将其重新开启，或攻击其突变形式，那将是癌症的阿喀琉斯之踵，而且从未有人做到过。我们认为我们找到了可以针对p53所有不同突变方式中暴露的[标记]的东西。
问：告诉我关于Tune Therapeutics的情况。
答：Tune在过去几年中一直是临床开发中领先的表观遗传编辑公司，针对乙型肝炎，影响超过2.5亿人，是肝癌的主要驱动因素。该技术使我们能够在肝脏的特定部位添加或移除甲基基团[附着在DNA上的小化学标签，像调光开关一样，增加或减少基因活性而不改变基因本身]。你体内的每个细胞都有相同的DNA，但表达方式不同——想想灰白头发：黑色素被甲基化并关闭，所以你的身体仍然制造头发，只是不那么强健。这与衰老免疫系统和新陈代谢减慢背后的进程相同。乙型肝炎对你的身体看起来是外来的，因此我们旨在甲基化并沉默病毒本身，就像约1%自然清除病毒的人似乎自然做的那样。
问：与此同时，Histosonics是一家设备公司，这对Yosemite来说似乎不寻常。
答：你说得对，我们通常不做设备。它是第一家大规模使用组织碎裂术进行肝脏肿瘤破坏的公司，使用非侵入性疗法——创建小气穴，然后使其塌陷以破坏特定区域的组织，类似于超声波而不是CT扫描。他们的主要项目针对胰腺和肝脏肿瘤——大多数胰腺癌转移到肝脏，因此这是一个自然的组合。我们认为这将成为这两种疾病疗法的重要组成部分。
问：现在投资组合中有多少家公司，是否有失败案例？
答：两支基金共有近25家公司。有两家因科学原因未能成功——我们将这些投资分阶段针对科学里程碑，由于我们处于早期阶段，有时科学上会失败。这正是我们所预期的。
问：你如何建议创始人权衡来自大型制药公司的大额支票？你获得了资金，但切断了其他选择。
答：制药公司是关键合作伙伴，但创始人需要将其视为一个移动目标——优先事项会随着领导层的变化而大幅调整。疫情后，许多制药公司在传染病领域亏损并完全退出该领域——例如辉瑞。密切关注谁真正在你所在领域活跃可能是最重要的事情。
问：想要接触你的创始人如何做到这一点？
答：我们门户开放。当我们查看资助和公司时，我们不看人们的简历——我不想了解这是谁的想法或某人担任什么职位。我们资助过诺贝尔奖获得者实验室和首次获得资助的申请人，我对这两种结果都同样满意。我们考虑每种模式——小分子、放射性药物、基因治疗、免疫治疗、AI、数字健康。请给我们发邮件。任何可能影响癌症患者的想法，我们都想知道。
问：讲故事对生物技术创始人的重要性是否与其他行业一样？
答：不幸的是，是的——我看到过拥有优秀科学的公司因为CEO的糟糕讲故事而失败。但通常创始人和CEO不是同一个人。创始人通常是学术人员——首席科学家或首席医疗官——而CEO是专业化的运营者，其工作包括筹集资金和讲述故事。这种分工效果很好。
问：经营Yosemite三年后，最大的惊喜是什么？
答：我们现在有了第一家市值达万亿美元的制药公司，礼来，因为GLP-1s——世界上最畅销的药物类别。我们还看到早期迹象表明GLP-1s可能对神经退行性疾病和癌症具有保护作用，与减肥无关，因为肥胖是仅有的两个"泛疾病"风险因素之一——另一个是吸烟——它们会提高几乎所有疾病类别的风险。这使人们以新的眼光、新的雄心和真正的资本重新审视那些已经冷却的巨大疾病领域。像KRAS、Myc、beta-catenin和p53这样的基因——几十年来一直躲避我们的癌基因万神殿——现在我们认为已经触手可及。我没有想到Yosemite会发展得这么快。这个时代比我意识到的更为重要，这既更可怕也更赋予权力。
问：在你离开之前，你对长寿产业有什么看法？
答：我不想很快死去，长寿对我个人很重要。但我不认为我们——或任何人——真的知道我们在谈论什么。问遗传学家，他们会告诉你关于端粒；问免疫学家，他们会告诉你T细胞失去功效；问代谢组学家，你会得到不同的答案。没有像物理学中那样的衰老大一统理论。我认为你"拥有"的不是长寿问题——我认为你的身体在不同细胞类型中以不同方式衰老，所有这些的相互作用就是我们所说的衰老。针对每个人优化这一点正是医疗保健应该做的，但我不知道如何将长寿变成一种一刀切的业务。
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