西奈山伊坎医学院的研究人员发现，通过纠正造血干细胞中溶酶体的缺陷，可逆转小鼠血液形成干细胞的衰老过程。这项发表在《细胞干细胞》期刊上的突破性研究指出，溶酶体过度激活和功能障碍是干细胞衰老的关键驱动因素，并证明恢复溶酶体的缓慢降解功能能使衰老干细胞重获活力，增强其再生能力。
溶酶体是专门的细胞结构，充当细胞的回收系统，负责分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。溶酶体积累并降解废物，最终将其回收用于生物合成过程。溶酶体还能储存营养物质，在需要时释放。溶酶体被公认为调节细胞代谢的核心环节，既参与分解代谢（将复杂分子分解为简单分子），也参与合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由西奈山伊坎医学院细胞、发育与再生生物学教授兼布莱克家族干细胞研究所成员萨吉·格哈里博士（Saghi Ghaffari, MD, PhD）领导，聚焦于造血干细胞（HSCs）。这些稀有的长寿细胞存在于骨髓中，负责生成所有血细胞和免疫细胞。
随着年龄增长，这些细胞会变得缺陷，失去更新和修复血液系统的能力，导致老年人对抗感染的能力下降。另一个例子是克隆性造血症；这种无症状状况被视为癌前状态，会增加罹患血癌和其他炎症性疾病的风险，其发病率随年龄显著上升。
根据美国癌症协会的数据，高龄和吸烟是与五年内罹患任何癌症的相对和绝对风险相关的两个最重要因素。美国国家癌症研究所最新的监测、流行病学和最终结果报告显示，癌症诊断的中位年龄为67岁。
格哈里博士团队发现，衰老造血干细胞中的溶酶体变得过度酸化、耗竭、受损且异常激活，破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。通过单细胞转录组学和严格的功能测试，研究人员发现，使用特定的液泡型ATP酶抑制剂抑制这种过度激活，可恢复溶酶体完整性及血液形成干细胞功能。
衰老干细胞重新表现出年轻健康的状态。它们重获再生潜力和移植能力，能产生更多平衡免疫细胞的健康血细胞；同时恢复新陈代谢和线粒体功能，改善表观基因组，减少炎症反应，并停止释放可能对身体造成损害的“炎症”信号。
我们的发现表明，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运。老年血液干细胞有能力恢复到年轻状态；它们能够反弹。通过减缓溶酶体功能并降低其酸度，干细胞变得更健康，能更有效地生成新的平衡血细胞和干细胞。通过靶向溶酶体过度活跃，我们能够将衰老干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提升其再生血液和免疫细胞的能力。
萨吉·格哈里博士（Saghi Ghaffari, MD, PhD），西奈山伊坎医学院细胞、发育与再生生物学教授
值得注意的是，使用溶酶体抑制剂对衰老干细胞进行体外治疗（将细胞从体内移除，在实验室中修饰后再返回体内），使其体内血液形成能力提升超过八倍，证明纠正溶酶体功能障碍可恢复再生潜力。
这种恢复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并减少cGAS-STING免疫信号通路的激活，抑制了有害的炎症和干扰素驱动通路。该通路被研究人员确定为干细胞炎症和衰老的关键驱动因素。
这一发现为预防或逆转年龄相关血液疾病开辟了新的治疗途径，并有望提高老年患者干细胞移植的成功率，或优化其用于基因治疗的预处理方案。
格哈里博士补充道：“溶酶体功能障碍成为干细胞衰老的核心驱动因素。靶向这一通路未来或有助于维持老年人健康的血液和免疫系统，改善其用于移植的干细胞质量，并降低年龄相关血液疾病的风险，甚至可能对整体衰老进程产生影响。”
格哈里博士团队目前正在探索衰老干细胞中溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的形成，这可能将正常干细胞衰老与癌症发展联系起来。
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