衰老导致免疫系统效力下降，增加感染和年龄相关疾病的风险。耶拿莱布尼茨衰老研究所(FLI)的研究人员利用短命的绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)，创建了脊椎动物免疫衰老的全面分子和细胞图谱。通过多组学方法，他们识别出免疫衰老的关键特征，包括慢性炎症、祖细胞DNA损伤以及造血器官的重塑。研究表明，免疫衰老的重要方面在进化上是保守的。这使得鳉鱼特别适合研究免疫衰老的机制并测试潜在干预措施。
耶拿/科隆。我们的免疫系统一生都在保护身体免受感染和有害变化。然而，随着年龄增长，其效力下降，导致疾病风险增加。但当免疫系统衰老时，究竟发生了什么——这个过程能否被阻止？
在现在发表于《自然·衰老》(Nature Aging)（封面文章）的一项研究中，莱布尼茨衰老研究所-弗里茨·李普曼研究所(FLI)的研究人员向回答这些问题迈出了重要一步。他们利用绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)极短的寿命，在几周内确定了免疫衰老的关键特征。这使得该模型特别适合快速发现机制并测试潜在干预措施。
该研究结合了多种分析方法，如细胞计数、单细胞转录组学、蛋白质组学、AI支持图像分类、原位成像、组织学和功能性免疫测定。通过新建立的开放多组学资源KIAMO，它为短命脊椎动物的免疫衰老提供了全面概述。这项工作始于科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所(MPI-AGE)，后来在耶拿FLI继续进行。
研究人员表明，鳉鱼中存在免疫衰老的关键特征，并且与哺乳动物和人类中观察到的特征惊人相似。该研究为所谓的“免疫衰老”机制提供了独特见解。由于鳉鱼只活几个月，衰老过程可以在几周内快速观察到——这是实验研究的一大优势。
“鳉鱼系统再次让我们惊讶，因为它揭示了免疫衰老的关键方面——无论是在分子水平还是细胞水平——都是深度进化保守的，”鳉鱼研究先驱、FLI科学主任Dario Riccardo Valenzano教授说。“我们的发现证明，鳉鱼可能是测试干预措施的理想模型，这些措施通过靶向免疫衰老来改善系统性衰老。”
炎症过程随年龄增长而增加
该研究的核心发现之一是老年鱼中存在明显的系统性炎症特征，通常被称为“炎症衰老”。血液分析显示急性期蛋白水平升高，以及代谢失衡的标志物。类似的炎症特征在衰老的哺乳动物和人类中众所周知，并与多种年龄相关疾病有关。
免疫细胞工厂的变化
年龄相关变化在肾髓质中尤为明显，肾髓质是鱼类的主要造血器官，也是哺乳动物骨髓的功能对应物。随着年龄增长，研究人员观察到结构重塑、纤维化、组织改变以及免疫细胞群的变化。
同时，数据表明祖细胞和干细胞样免疫细胞扩增。然而，这些细胞积累DNA双链损伤，并显示活跃DNA修复的标记物减少。重要的是，这种DNA损伤的积累不能仅用复制来解释，这表明一种与细胞衰老和分化能力受损一致的状态。
“我一直着迷于这样一个想法：生物过程，包括衰老，遵循可以理解并最终转化为干预措施的原则。与其接受衰退是不可避免的，鳉鱼模型让我们能够在压缩的时间框架内剖析衰老机制，同时重现哺乳动物中观察到的免疫衰老关键方面，”博士生、该研究第一作者Gabriele Morabito解释道。
老年免疫反应受损
功能性实验证实了这些观察结果。从老年鳉鱼中分离的免疫细胞对细菌刺激的反应显著弱于年轻动物的细胞。
在细胞培养实验中，用senolytic药物预处理部分恢复了体外年轻免疫反应，表明衰老细胞可能导致免疫系统功能衰退。这表明衰老细胞积极促进了年龄相关的免疫反应损伤。因此，鳉鱼是一种有前景的测试靶向免疫衰老干预措施的模型。
研究界的新开放资源
除了这项研究，研究人员还建立了一个公开可访问的多组学平台，称为KIAMO（鳉鱼免疫衰老多组学）。该平台为国际研究界提供了广泛的分子数据集，包括单细胞基因表达谱、蛋白质组学数据和成像资源。
研究免疫衰老的模式生物
尽管该研究提供了造血系统免疫衰老的详细见解，但重要问题仍然存在。目前尚不清楚这些变化在多大程度上影响其他器官的衰老过程。
然而，鳉鱼提供了实验性研究这些关系的独特机会，Valenzano教授说。凭借其短寿命、保守的免疫生物学和新建立的KIAMO资源，绿松石鳉鱼提供了一个强大的实验平台，用于研究脊椎动物的免疫衰老，并加速开发旨在改善衰老期健康的策略。
发表
Spontaneous aging-associated inflammation and genome instability in the immune system of turquoise killifish. Morabito G, Dönertas HM, Sperti L, Seidel J, Poursadegh Zonouzi A, Poeschla M, Valenzano DR. Nat Aging. 2026, 6(3):665-681. DOI: 10.1038/s43587-026-01086-2.
数据平台KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics):
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