一段用荧光标记的小鼠肠组织在显微镜下。图片来源：Michael W. Davidson/佛罗里达州立大学/蔡司显微镜
一目了然：
- 科学家们绘制了基因表达和细胞行为对微生物组变化、炎症等扰动的响应图谱。
- 发现小肠和大肠的不同部分具有显著的区域结构。
- 这种方法代表了一种新的研究方式，可以研究肠道上皮细胞、结构细胞和免疫系统在疾病和健康状态下的相互作用。
肠道在体内维持着极其微妙的平衡，吸收营养和水分，同时确保与肠道微生物组（即居住在人体肠道内的微生物群落）保持健康的相互关系，这些微生物通过多种方式调节其功能，影响健康和疾病。这种脆弱的平衡在如乳糜泻、溃疡性结肠炎或克罗恩病等条件下会被破坏，导致异常的免疫反应和炎症。然而，科学家们尚未完全了解肠道不同区域如何抵抗或适应环境变化，以及疾病如何破坏这种能力。
现在，哈佛医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所及麻省总医院的研究人员分析了整个小鼠肠道，创建了一个基因表达和细胞行为的空间图谱，展示了对微生物组变化、炎症和昼夜节律等各种扰动的响应。这项工作揭示了器官不同区域细胞类型和状态的严格调控，以及一个由免疫信号控制的独特结肠段。该研究于11月20日发表在《自然》杂志上，展示了肠道的惊人适应性和韧性，并强调了考虑细胞过程如何在组织或器官的不同部分受到调控的重要性。
“我们绘制了整个肠道的蓝图，这是一个了不起的成就，”该研究的资深作者、哈佛医学院胃肠病学领域的Kurt J. Isselbacher医学教授、麻省总医院的Ramnik Xavier说，“我们现在有了研究整个器官的方法；可以研究与饮食、微生物组和胃肠道疾病相关的遗传变异和免疫反应的影响；并设计许多其他实验。”
肠道，尤其是结肠，已经研究了几十年，但研究人员表示，这种方法标志着一种全新的表征器官的方式。“这项工作说明了你真的需要将支配特定器官的空间关系纳入思考，”该研究的共同第一作者Toufic Mayassi（与Chenhao Li一起，两人都是Xavier实验室的博士后研究员）说，“我们希望我们的研究能提供一个平台和框架，帮助将以前和未来的发现置于上下文中。”
绘制肠道地图
许多先前的肠道研究是在培养皿中观察细胞或类器官的细胞集合。虽然这种方法提供了研究特定遗传变异在疾病中功能的受控环境，但它们无法展示一个完整器官中不同部分的细胞如何相互作用以引发疾病。
2021年，Mayassi（他在攻读博士学位期间研究了肠道的免疫反应）与计算生物学家Li合作，利用空间转录组学和计算方法，绘制了整个小鼠小肠和结肠的基因表达综合图谱。
一张显示结肠中不同结构细胞类型分布的地图。成纤维细胞标为红色，肠细胞标为蓝色，杯状细胞标为黄色。图片来源：Xavier实验室
令研究人员惊讶的是，当某些因素发生变化时，肠道的空间组成（即各种细胞类型及其表达的基因的相对位置）仍然相对稳定。它在肠道微生物组完整和耗尽的动物中以及在夜间或白天收集的组织中都保持不变，表明微生物组或昼夜节律并未影响空间景观。肠道还表现出显著的韧性。当Mayassi用已知可诱导炎症的分子处理动物时，基因表达和细胞空间分布发生了变化，但在一个月后显示出恢复正常迹象，到三个月时几乎完全恢复。这些发现表明，肠道从炎症引起的变化中恢复的能力对肠道健康和功能至关重要。“作为一名计算生物学家，参与生成和探索这样一个独特的数据集非常令人兴奋，”Li说，“这为开发分析空间数据的工具和设计未来关于小肠和大肠的研究提供了可能。”
免疫控制
尽管肠道在许多影响下保持稳定，但器官内的独特区域受到了肠道微生物组的影响，并显示出适应迹象。具有正常微生物组的小鼠在结肠的特定区域表达了独特的基因，而无菌小鼠则没有。通过单细胞RNA测序，作者发现这些变化发生在三种结构细胞类型中。特别是，杯状细胞（一种分泌保护性粘液的杯形细胞）仅在ILC2s（一种免疫细胞）存在的情况下表达这些基因。
接下来，研究人员计划应用他们的方法来研究其他因素（包括性别、饮食、食物过敏和炎症性肠病等疾病的遗传风险因素）如何影响肠道的空间景观。他们还希望阐明小鼠中的这些发现与人类肠道的空间控制之间的相关程度。
致谢、资金来源、声明
其他作者包括Ãsa Segerstolpe、Eric M. Brown、Rebecca Weisberg、Toru Nakata、Hiroshi Yano、Paula Herbst、David Artis和Daniel B. Graham。
这项工作得到了炎症性肠病研究中心、美国国立卫生研究院（拨款RC2 DK135492、P30 DK043351、DK126871、AI151599、AI095466、AI095608、AR070116、AI172027、DK132244、K99AI180354）、Leona M. 和 Harry B. Helmsley慈善信托基金、Klarman细胞天文台、Jill Roberts炎症性肠病研究所、Kenneth Rainin基金会、Sanders家族基金会、Rosanne H. Silbermann基金会、Linda和Glenn Greenberg以及Allen发现中心项目（Paul G. Allen前沿集团的Paul G. Allen家族基金会咨询项目）的部分支持。
Xavier是Jnana Therapeutics的联合创始人，担任MoonLake Immunotherapeutics的董事会董事，并担任Nestlé的顾问，同时还是Magnet Biomedicine的顾问委员会成员。这些组织未参与本研究。
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