科学家估计全球约有1000万人患有帕金森病——一种影响运动功能的神经系统疾病。
尽管帕金森病的确切原因仍然未知，但过去的研究表明，环境和遗传因素都对该病的发生有所贡献。例如，科学家发现某些基因可能会增加患帕金森病的风险，如PTEN诱导假定激酶1（PINK1）基因的突变。
**现在，一项新研究首次解释了人类_PINK1_的样子及其激活机制。**该研究最近发表在《科学》杂志上。研究人员相信这些发现可能有助于未来开发出新的帕金森病治疗方案。
PINK1在体内有何作用？
PINK1在体内发挥着重要作用，因为它所表达的蛋白质有助于保护线粒体——细胞的能量来源——免受损害，并在它们随时间受损时引导其从体内清除。
“PINK1作为受损线粒体的信标，线粒体被称为‘细胞的动力工厂’，”澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所泛素信号传导部门的高级研究员Sylvie Callegari博士告诉《今日医学新闻》，她是这项研究的第一作者和通讯作者。
“PINK1能够感知这种损伤并附着在线粒体表面。一旦定位在线粒体表面，PINK1就会被激活并寻找一种名为泛素的小蛋白质并对其进行标记。这些被标记的泛素是一种非常特定的信号，启动受损线粒体的清理过程，防止它们对细胞产生毒性。”Callegari解释道。
她继续说：“当受损的线粒体没有被清理时，它们会释放毒素，导致细胞死亡。脑细胞，如神经元，由于需要大量能量并且含有大量线粒体，对线粒体毒性特别敏感，因此更容易死亡。神经细胞在大脑中的死亡正是导致帕金森病的原因。”
突变的PINK1导致神经细胞死亡
Callegari表示，直到现在，阻碍研究人员观察PINK1样貌的主要障碍之一是细胞内的PINK1含量很少。
“到目前为止，科学家们一直在研究昆虫的PINK1，因为可以大量生产，通过观察昆虫的PINK1，我们能够解码其激活机制。”她解释说。
“然而，我们从未能够看到PINK1是如何附着在线粒体表面的，这是其激活前的重要步骤。为了解决这个问题，我们使用了大量的细胞（近10升），以获得足够的人类PINK1用于低温电子显微镜观察。”研究人员指出。
Callegari及其团队发现，PINK1的工作分为四个主要步骤：感知线粒体损伤、附着在受损线粒体上、标记泛素，然后泛素与一种名为Parkin的蛋白质结合以“回收”受损线粒体。
“PINK1很特殊，因为它可以通过在泛素标签上放置额外的标记来改变泛素标签——它基本上是在标记标签。这种改变是一个非常具体的信号，启动整个线粒体的处置。”Callegari说。
PINK1如何导致帕金森病
“当PINK1发生突变时，它无法执行其信号功能，因此线粒体无法得到有效清理。缺陷线粒体对细胞有毒，导致细胞死亡。大脑中神经细胞的死亡导致帕金森病。”
——Sylvie Callegari博士
向帕金森病新疗法迈出“一大步”
Callegari认为他们的发现使我们向开发帕金森病新疗法迈进了一大步。
“理想情况下，我们希望设计一种药物使PINK1更活跃，但如果没有能力看到PINK1，就很难开发出这样的药物。”她解释说。“现在我们可以看到PINK1，我们就有了改进其活性所需的蓝图。”
“目前有一些正在研发的药物被认为可以增强PINK1的活性，但由于从未见过这些药物与PINK1的相互作用方式，我们对其工作原理的理解并不完整。我们计划使用我们的方法来观察这些药物与PINK1的关联，以理解其工作机制。此外，我们还将使用PINK1模型来设计新的药物以增强PINK1的活性。”
——Sylvie Callegari博士
基于PINK1的新靶向疗法
《今日医学新闻》采访了加利福尼亚州富泉谷纪念护理橙岸医疗中心Truong神经科学研究所的神经学家兼医学主任Daniel Truong博士，他也是《临床帕金森病及相关疾病杂志》的主编，谈到了这项研究。
“作为一名治疗帕金森病患者的医生，最近阐明人类PINK1蛋白与线粒体结合的结构是一个重要的且令人鼓舞的发展。”Truong评论道。
“PINK1基因的突变与早发性帕金森病有关。通过解析PINK1的结构，研究人员提供了对其功能及其功能障碍如何导致神经退行性疾病的更深入见解。”他补充说。
“理解PINK1的结构配置将为开发针对调节其活性的靶向疗法开辟途径。这可能导致干预措施，提高线粒体质量控制机制，从而减缓或阻止疾病进展。有了PINK1的结构蓝图，制药研究可以专注于设计与这种蛋白质精确相互作用的分子，从而开发出更有效且副作用更少的治疗方法。”
——Daniel Truong博士
将研究结果转化为治疗仍需更多研究
《今日医学新闻》还采访了来自新泽西州哈肯萨克默里迪安医院的两位神经学家。
哈肯萨克默里迪安神经科学研究所杰西海岸大学医学中心的神经学家和运动障碍专家Rocco DiPaola博士评论说，这项研究是揭开和理解遗传性帕金森病机制的又一积极步骤。
“继续寻找治疗帕金森病的新方法非常重要，因为现有疗法主要集中在多巴胺系统上，存在局限性。”DiPaola补充道。“进一步理解疾病的机制，有助于开发能够潜在地干预和减缓或停止帕金森病进展的疗法。”
哈肯萨克大学医学中心神经科和哈肯萨克默里迪安神经科学研究所运动障碍中心主任Umer Akbar博士表示，虽然这一发现提供了至关重要的基础知识，但将其转化为找到治愈方法或有效治疗还需要进一步的研究。
“药物开发是一个漫长而复杂的过程，许多有前途的候选药物在临床试验中失败。然而，这一发现无疑消除了一个主要障碍，并显著增加了未来开发帕金森病有效疗法的可能性。它为未来的相关研究和药物开发努力提供了急需的路线图。”
——Umer Akbar博士
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