数十年来，多发性硬化症研究一直聚焦于髓鞘——即大脑神经通路周围的绝缘层，这种绝缘层在多发性硬化症中会逐渐磨损。科学家们较少关注另一种同时发生的损失：负责高级思维和认知功能的大脑皮层神经元正在死亡。
加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达赛奈医疗中心的一个研究团队现已将这种神经元损失追溯到大脑炎症导致的神经元DNA断裂。这一发现有助于解释为何多发性硬化症(MS)患者的脑部扫描不仅显示脑部白质（即大脑的神经通路）受损，还显示大脑灰质受损——并为该研究领域指明了新方向。
"现在我们已经明确，除了在进行性多发性硬化症中促进髓鞘再生外，直接保护灰质神经元本身也至关重要，"加州大学旧金山分校韦尔神经科学研究所教授史蒂夫·凡西(Steve Fancy)博士表示。他是4月1日同期发表在《自然》杂志上的两篇论文的共同通讯作者。"我们现在可以指出这些易损神经元损失的机制——DNA损伤——并开始在全新的战线上对抗多发性硬化症。"
多发性硬化症通常在临床医生通过MRI扫描发现大脑富含髓鞘的白质区域出现病变时进行诊断。白质由连接脑细胞的神经"轴突"组成，在脑部扫描中呈现为白色。
大脑的灰质，即容纳神经元圆形"胞体"的部分，也可能出现多发性硬化症病变，尤其是在其外层。这些病变较为罕见，在脑部扫描中更难发现，但它们是慢性且致残性多发性硬化症的标志。
加州大学旧金山分校科学家发现，多发性硬化症期间，当炎症破坏神经元DNA时，脑细胞会死亡。在小鼠实验中，他们展示了当类似神经元失去修复DNA的能力时，这些神经元就会死亡。
"我们在开发减缓多发性硬化症期间髓鞘损失的疗法方面取得了显著成功，但灰质病变及其导致的残疾一直更难解决，"加州大学旧金山分校韦尔神经科学研究所所长、神经病学罗伯特·A·菲什曼杰出教授斯蒂芬·豪泽(Stephen Hauser)医学博士表示。
这促使科学家们开始关注在这些灰质病变中死亡的表达CUX2基因的神经元。在第一项研究中，他们观察了发育中鼠脑中CUX2神经元的形成过程。这一过程发生在生命早期，当大脑快速生长时，细胞承受巨大压力。CUX2细胞依赖一种机制来修复它们在快速增殖、扩散到大脑远端并相互连接时的DNA。这种机制依赖于一种名为ATF4的压力反应基因来保持染色体完整。当研究团队移除ATF4时，正在生长的神经元充满了DNA损伤，这阻止了大脑前额叶的正常形成。
"我们发现只有一部分神经元容易受到DNA损伤的影响，"凡西说。"而ATF4是应对这种损伤的生存策略的核心。"
在第二项研究中，研究团队在多发性硬化症患者的灰质病变中发现了涉及相同CUX2神经元的DNA损伤。
在多发性硬化症小鼠模型中，研究人员观察到炎症引发了化学反应，损害了CUX2神经元的DNA。这些保护神经元免受发育压力的修复系统无法再跟上炎症的破坏速度；这导致了不可逆的脑损伤。
这两项研究共同概述了大脑外层神经元应对DNA损伤的自然防御机制——以及这种系统如何在多发性硬化症中崩溃。
"CUX2神经元就像是受多发性硬化症影响大脑的'煤矿中的金丝雀'，"盖伦儿童医院研究副主任、剑桥大学儿科教授大卫·罗威奇(David Rowitch)医学博士表示。"如果我们能够保护这些神经元，我们或许能够在疾病进展之前控制住损伤。"
作者：其他加州大学旧金山分校作者包括Wenlong Xia博士、I-Ling Lu博士、Kimberly K. Hoi博士、Mingming Wei、Keying Zhu博士、MBBS、Xiao-Yan Tang、Julio Gonzalez Maya医学博士、Vanesa Mattera博士、Sophia M. Panigrahi、Jennifer Ja-Yoon Choi以及Eric J. Huang医学博士、哲学博士。完整名单请参阅论文。
资助：美国国立卫生研究院(P01 NS083513, R35 NS137478, R01 NS128021, R21 NS133891, R01 NS124166, R01NS120981)；欧洲研究委员会；惠康信托基金；Sheldon G. Adelson医学研究基金会；NIHR剑桥生物医学研究中心；美国国防部；Alex's Lemonade Stand基金会；Race to Erase MS；国家多发性硬化症协会；德国研究基金会；英国痴呆症研究所；治疗创新网络；赫蒂基金会；Warren家族；以及斯潘格勒基金会。
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