大脑常被描述为一片浓密的连接森林，多年来科学家一直在寻找精确修剪这片森林的方法。他们学会了如何调高或调低神经活动，但重新编排物理布线本身要困难得多。
现在，韩国的一个团队表示，他们已构建出能够实现这一目标的工具。
基础科学研究所和韩国脑科学研究院的研究人员开发了一套名为SynTrogo（合成吞噬作用的缩写）的系统，该系统能让包裹在突触周围星形支持细胞（星形胶质细胞）选择性地减少选定脑回路中的突触连接。在小鼠实验中，该方法将记忆相关海马通路中的兴奋性突触数量减少了约27%。但电路并未因此减弱，反而剩余连接变得更强、更具可塑性，更能支持记忆。
“这是首次证明，通过工程化改造神经元与星形胶质细胞之间的物理相互作用，可以不依赖神经元活动而直接编辑脑回路，”基础科学研究所记忆与胶质细胞科学中心的李相圭博士说，“这开启了‘连接组编辑’的可能性，并为研究和重塑神经回路的物理结构提供了新平台。”
突触是神经元之间传递信号的接触点，它们共同构成连接组——大脑的布线图。这些连接并非固定不变。在整个生命过程中，有些被加强，有些被削弱，有些在修剪过程中被移除，以帮助回路保持功能。当修剪出错时，无论是过于激进还是过于有限，都与精神分裂症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病等疾病有关。
将修剪变为工具
星形胶质细胞已经在自然清理中发挥作用。它们的分支紧贴突触，这使得它们处于有利位置来帮助重塑回路。难点在于找到一种方法，在特定位置引导这种结构重塑，同时不改变所涉及神经元的电活动。
SynTrogo正是为此而构建。
该方法采用锁钥式设计。在实验中，目标回路中的神经元被改造，在其表面显示一个分子标签，而附近的星形胶质细胞则被改造，携带一个匹配的结合伙伴。一旦这些细胞接触，星形胶质细胞就会被促使以类似吞噬作用的过程（一种在其他生物系统中观察到的细胞啃食行为）摄取部分神经元膜及附近物质。
在培养细胞中，该系统在不同细胞类型（包括星形胶质细胞和神经元）中均有效。物质转移是单向的，从配体携带细胞到受体携带细胞，且依赖于工程蛋白之间的强结合。该研究还表明这个过程是自限性的。当配体-受体对内化后，可用表面分子减少，这可能有助于解释为什么该系统似乎没有引发广泛的细胞损伤。
这种自我限制在团队将实验移入小鼠大脑后变得重要。
他们针对海马CA3-CA1通路，这是涉及学习和记忆的研究最充分的回路之一。配体在CA3兴奋性神经元中表达，匹配受体在CA1星形胶质细胞中表达。三周后，目标区域的兴奋性突触密度显著降低。
这种减少具有选择性。抑制性突触并未以同样方式下降，而缺乏工程配体的邻近轴突也未显示同样的损失。
更少的连接，更强的回路
乍一看，结果似乎违反直觉。在一个记忆回路中切断突触，你可能会认为记忆会受损。
但事实并非如此。
详细的成像和电生理学显示，剩余的突触并非仅仅存活下来。它们发生了变化。突触前终扣变得更大，含有更多突触囊泡，包括更多准备释放的停靠囊泡。线粒体体积在终扣中增加，表明为更强传输的能量需求提供了额外支持。在突触后侧，树突棘和突触后致密区也增大，含有脊柱器结构的棘比例增加。
电记录也指向同样方向。微小兴奋性突触后电流频率下降，与总体突触减少一致。但自发性兴奋性信号上升，突触囊泡的易释放池增加。长时程增强（广泛认为与学习和记忆相关的细胞强化过程）显著增强。
研究人员还发现，重塑后的突触进入了更易学习的状态。在恐惧条件反射之前，AMPA受体介导的反应减弱。学习后，它们恢复到类似对照组的水平。这一模式表明，改变的回路可能特别适合经验依赖的强化。
“我们发现，即使突触连接总数减少，大脑也能适应并增强其功能，”韩国脑科学研究院的李基柱博士说，“这为我们提供了神经回路如何维持性能的新见解，并可能为恢复脑疾病中的认知功能提供线索。”
显微镜能显示和不能显示的东西
为了更仔细地检查结构变化，团队使用了相关光镜和电镜。这些图像显示了星形胶质细胞与轴突之间异常紧密的界面、局部膜变形以及星形胶质细胞突起对轴突区域的部分包绕。
与携带受体的星形胶质细胞接触的配体标记轴突，其突触数量少于对照组。结构变化在空间上受限，实验未显示数周后广泛的轴突损失或神经元死亡。星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性在报告条件下也未升高。
尽管如此，该研究并未声称完整实时观察了活体大脑中的突触移除。作者指出，虽然培养细胞成像清晰地显示了细胞物质的完全内化，但固定的脑组织无法揭示同样的时间顺序。他们还表示，突触数量的减少可能反映不止一种机制。局部啃食可能起作用，但由星形胶质细胞-轴突接触增强导致的突触形成受损也可能发挥作用。
这种不确定性是该研究的主要局限之一。
另一个局限是效果具有情境依赖性。记忆改善随恐惧条件反射刺激强度的不同而变化，表明突触减少的后果在不同情境或回路中可能并非一律有益。
记忆提升，灵活性保留
在行为学上，小鼠给出了最引人注目的结果。
在情境恐惧条件反射测试中，经过SynTrogo修饰海马回路的小鼠显示出比对照组更强的记忆。在轻度条件反射下，它们在近期和远期记忆测试中冻结时间更长。在较强条件反射下，它们随时间保持记忆，而对照组则表现出更多衰减。
即便如此，当条件改变时，小鼠仍然能够消除这些恐惧记忆。它们的冻结反应在消退训练中下降，研究未发现运动、焦虑或工作记忆在测试条件下有显著变化。
基础科学研究所记忆与胶质细胞科学中心主任C. Justin Lee表示，该研究显示“选择性减少一组突触可以反常地增强回路功能，促进剩余连接进行适应性重塑。”
这个悖论可能是研究中最重要的部分。成年大脑可能并非总是通过保留尽可能多的突触来达到最佳表现。在某些情况下，小心移除选定的连接似乎能推动网络走向更精简、更高效的状态。
研究的实际意义
SynTrogo目前仍是一种研究工具，而非治疗方法。但它为神经科学家提供了一种新方法，来研究当突触数量变化时脑回路如何重组，而无需直接操控神经元放电。
这在那些被认为与异常突触数量或回路组织紊乱有关的疾病中可能具有重要意义，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和脑损伤。该平台可能帮助研究人员测试一个长期存在的问题：当突触丢失或过度产生时，问题在多大程度上来自连接本身的数量，又在多大程度上来自剩余回路如何适应？
该研究还指向一个更广阔的概念——连接组编辑，即研究人员不仅调节活动，还刻意重塑大脑的物理布线。还需要大量工作，尤其是活体大脑中的实时研究以及跨不同回路的实验。尽管如此，研究结果表明，策略性的减法有时可以让神经网络工作得更好，而不是更差。
研究结果已在线发表于《自然·通讯》杂志。
原始报道“科学家创建一种工具来‘编辑’大脑功能并改善记忆”刊登于《光明面新闻》。
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