设计一种药物是一回事，了解它是否以及为何真正有效则是另一回事——不是在纸面或计算机模型上，而是在活体系统的混乱世界中，蛋白质扭曲成形，原子不断相互拉扯，分子相互作用决定健康与疾病。
几十年来，科学家一直知道这些相互作用是由隐藏的量子力驱动的。问题是，就像蒙着眼睛工作一样，他们从未能够在生物系统中直接测量这些力。
现在，这种蒙眼工作的时代可能即将结束。
德州农工大学量子科学与工程研究所的研究人员发明了一种名为"热稳定拉曼相互作用分析"(Thermostable Raman Interaction Profiling, TRIP)的激光技术，可以直接测量塑造蛋白质的量子力以及药物如何与它们相互作用。
当研究团队将这项新技术应用于冠状病毒的一个关键蛋白时，结果令人震惊。TRIP不仅揭示了病毒蛋白如何物理性地重新排列自身，还准确预测了抗病毒药物与其结合并对抗它的效果。
这项发表在《科学进展》(Science Advances)上的项目，提供了前所未有的、实时观察塑造蛋白质的原子力的视角——同时为药物发现和开发引入了一种强大的新工具。
"我们首次可以直接在最基本的层面上测量分子力，"电气与计算机工程系助理研究科学家、该项目首席研究员Narangerel Altangerel博士说，"我们可以直接将这些测量用作药物开发的预测工具，远超单一病毒或疾病。"
TRIP带来的真正冲击波远远超出了单一病原体甚至单一疾病。TRIP捕获的量子力是生命本身隐藏结构和支架的一部分。
"蛋白质是生命的基本构建块之一，"Altangerel说，"我们正在做的就是真正'照亮'将它们结合在一起的机制，这对药物如何发挥作用至关重要。"
这意味着TRIP不仅仅是一种观察疾病的工具，更是一种设计治疗方案的令人兴奋的技术。例如在癌症研究中，TRIP可以帮助科学家评估能够破坏驱动和传播肿瘤生长的蛋白质网络的药物。
在阿尔茨海默病的另一个案例研究中，它可以帮助评估哪些化合物能稳定脑细胞中的健康蛋白质，或检测与神经退行性变相关的最早变化。
在传染病领域，同样的原理适用。科学家现在可以直接观察不同药物如何靶向并削弱病毒所依赖的蛋白质机器，帮助在临床试验前很早就识别出最有希望的候选药物。
"我们的技术是非侵入性的，可以加速药物的测试和预筛选，旨在改善整体人类健康，"德州农工大学工程学院电气与计算机工程教授、该研究的密切合作者和作者Philip Hemmer博士说。
对于科研界和世界而言，这是深刻的转变。
"通过直接理解这些量子相互作用，我们可以开始设计以前不可能达到精度水平的药物，应用于一系列疾病，"Altangerel说。
最终，也是首次，我们正在进入一个治疗方案不再仅仅针对一般性病症开发，而是可以围绕驱动它的基本力进行定制和工程设计的时代。
一个以量子精度设计的精准医疗的未来。
在每一个活细胞深处，微小的谈判不断进行，无数环状分子不断向彼此漂移，排列并像煎饼一样堆叠，这种微妙的相互作用称为π-π堆叠。
没有剧烈的化学反应，没有键的断裂或形成。只是微妙的几何形状和量子力学在后台安静地工作。然而，这种隐藏的力几乎出现在生物学的每个地方。
"π-π相互作用是生物学、材料科学和药物设计的基石。可以把它们看作是生物学的'魔术贴'。它们维持着生命系统中DNA和蛋白质的3D结构，并在药物如何发挥作用中起着重要作用，"Hemmer说。
这里有个问题：科学家们花了数十年试图利用它，但没有人能够直接测量这些力。
"当前技术，如X射线晶体学和质谱分析，虽然有用，但依赖于视觉直觉和间接推断而非直接测量，"Altangerel说。
为了直接测量π-π堆叠，研究团队发明了TRIP，这是一种基于拉曼的方法，将激光发射到样品上并记录返回的独特振动信号。本质上，就是聆听从激发的化学键反弹回来的旋律。
每个化学键都以其独特的频率振动。
在这种情况下，团队发现一个特征——氨基酸苯丙氨酸的"苯环呼吸"振动——就像π-π堆叠的敏感报告器。
当环状分子彼此靠近并堆叠时，它们的振动会发生变化，就像音乐家略微走调一样。TRIP捕捉这些微小的频率变化，并将它们转换为π-π堆叠的直接读数。
"这是一种用于捕捉量子效应的经典技术，"Altangerel说，"我们将分子振动转化为可读信号。这就像是在聆听分子的音乐，并实时听到其内部力如何变化。"
毕竟，一种新的科学技术只有在经过测试后才有用。对研究团队来说，这个测试对象是一个熟悉的目标：SARS-CoV-2，即导致COVID-19大流行的病毒。具体来说，研究人员专注于其主要蛋白酶Mpro，这是一种维持病原体结构并帮助其繁殖的蛋白质。
"我们选择冠状病毒作为测试模型，是因为其生物学和临床相关性，"Altangerel说。
Mpro在研究π-π堆叠方面特别有用，因为它只有作为"二聚体"时才能发挥作用。也就是说，只有当两个拷贝结合在一起时，它才会激活，随之π-π堆叠开始。因此，当Mpro在活跃和非活跃状态之间转换时，研究人员实时捕捉到其振动特征的相应变化。
"我感到难以置信，"Altangerel说，"这些变化不是随机的，它们是有规律的，是振动变化的直接指标。"
研究团队使用密度泛函理论(DFT)确认了他们的发现。"DFT是一种量子力学方法，依靠使用超级计算机来模拟和研究π-π堆叠等现象，"Hemmer说。
计算结果几乎完美地匹配了直接测量。"我们能够将TRIP测量与DFT计算联系并确认，"Altangerel说。
但这项研究并没有止步于初步实验或计算机模型。研究人员更进一步，让病毒蛋白暴露于几种抗病毒药物中，使用TRIP追踪哪种最有效，并检查他们的发现是否与已知的抗病毒效力相符。
令他们惊讶的是，一个清晰的模式出现了：抗病毒药物越强，振动特征就越强——这一关系在多次测量中都保持一致。
"这是一个令人兴奋的结果，"Altangerel说，"量子尺度的相互作用预测了真实世界的生物表现。"
虽然在应用方面还需要进一步的研究和测试，但Altangerel和她的团队已经为这项发明申请了美国专利，标志着可能成为药物开发和发现突破性技术的重要里程碑。
"我们的工作不仅仅引入了一种新技术，"Altangerel说，"我们的目标是将其从技术转变为协议，以帮助加速下一代药物的发现和开发。"
激光、病毒和超级计算机似乎没有什么共同点。将它们结合在一起正是TRIP的创造力以及德州农工大学量子科学与工程研究所更广泛使命的体现。
在这里，生物学家与量子物理学家一起工作，化学家与应用物理学家一起工作，工程师与行业和政府合作伙伴一起工作，每个人都为同一个挑战带来不同的视角。
德州农工大学量子科学与工程研究所汇集专家，解决跨越量子科学、相对论和生物光子学的基本问题。
"我们的合作和伙伴关系非常重要，"Altangerel说，"如果没有所有参与者的洞察力和支持，这种工作是不可能的。"
通过将蛋白质的内部旋律转化为可测量的信号，Altangerel和她的团队将最安静的量子耳语转变为治愈的蓝图和充满希望的创新源泉。
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