一项新的合作研究表明，研究人员发现并应用了一种新型治疗策略，可在肿瘤微环境中选择性靶向表皮生长因子受体(EGFR)及其他激酶并实现可控释放，从而提高治疗效果，且结果令人鼓舞。该研究发表在《生物有机化学》期刊上。
这项研究由东芬兰大学、美国北卡罗来纳州立大学、美国北卡罗来纳大学教堂山分校以及挪威奥斯陆大学的研究人员共同开展。
临床上，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用受到限制，原因是在健康组织中对表皮生长因子受体(EGFR)及其他激酶的非预期抑制会导致毒性反应并缩小药物的治疗窗。
"在这项研究中，我们评估了4-苯胺基喹唑啉铰链氮的氨基甲酸酯掩蔽作为基于支架的策略，以调节暴露程度并实现对一系列EGFR-TKIs的可控激活，"东芬兰大学药学院高级研究员克里斯托弗·阿斯奎斯解释道。
研究人员探索了用于从藻酸盐水凝胶中进行局部释放的β-消除型砜连接子设计。水解特性分析显示，只有在碱性pH条件下才会发生有效的母体药物释放，这为在轻度酸性肿瘤微环境中的储库制剂定义了关键约束条件。
同时，他们开发了硝基还原酶(NTR)可激活的AQ-TKI前药。硝基咪唑氨基甲酸酯增加了极性并调整了溶解度，同时保持了有利的药代动力学化合物特性。所有前药在生理相关条件下均表现出化学稳定性，并能高效地通过NTR依赖性解笼过程再生母体TKIs。
分子动力学模拟和Boltz-2蛋白-配体亲和力预测显示，与母体化合物相比，完整前药的结合能力减弱且激酶靶点空间减少，这与无细胞EGFR测定中较高的IC50值一致，支持了激活前的基础活性减弱。这些结果共同确立了AQ氨基甲酸酯衍生物作为EGFR-TKI前药设计的可推广平台，并提供了将支架掩蔽、稳定性、激活和靶点结合联系起来的定量设计规则。
"4-苯胺基喹唑啉TKIs的氨基甲酸酯掩蔽能够实现可控前药激活并减少EGFR结合和基础活性。这一概念验证研究证明了该方法对临床使用和研究中的化合物具有广泛适用性。这项工作对靶向治疗和抗癌研究领域都做出了重要贡献，"北卡罗来纳州立大学约书亚·皮尔斯教授补充道。
【全文结束】