一项大型跨种族孟德尔随机化研究表明，脂蛋白(a) [Lp(a)] 对心肌梗死（MI）和大动脉缺血性中风（IS）风险在东亚和欧洲人群中具有类似的因果效应。研究结果强调了通过靶向Lp(a)来预防冠状动脉疾病的重要性，在不同IS亚型之间的关联较弱，且与脑出血无显著联系。
主要发现：
- 每降低100 nmol/L Lp(a)，心肌梗死风险降低22%。
- 东亚和欧洲个体中观察到类似效应。
- 与大动脉IS存在强关联，但与小血管或心源性栓塞IS无关。
- 与脑出血无显著关联。
- 在中国人群中，29个单核苷酸多态性（SNPs）解释了33%的Lp(a)变异，与欧洲变体不同。
引言：Lp(a)作为血管疾病的因果因素在东亚人群中研究不足
Lp(a)是一种受遗传调控的脂蛋白，与动脉粥样硬化性心血管疾病相关，特别是在欧洲人群中。然而，其在卒中亚型及东亚人群中的作用尚不确定，因为这些人群的遗传决定因素有所不同。随着反义寡核苷酸和siRNA等新型疗法进入高级临床试验以降低Lp(a)，了解其在不同祖先和疾病类型中的因果作用至关重要。
本研究利用观察性数据、全基因组关联研究（GWAS）数据和孟德尔随机化（MR）方法，考察了Lp(a)在冠心病和卒中中的因果相关性。该研究的结果发表在《循环》杂志上。
方法：跨祖先的多队列、多模式遗传分析
研究人员使用了中国嘉道理生物库（CKB），这是一个包含超过50万成年人的前瞻性队列，并嵌套了一个包含18,174名参与者的病例对照研究，这些参与者提供了Lp(a)测量值和基因分型数据。Lp(a)水平通过经过验证的多克隆免疫测定法量化，并在英国生物银行子集中复制了GWAS信号。
总共在中国参与者中鉴定了29个与Lp(a)独立相关的SNPs。两样本MR分析使用来自联盟的汇总数据将这些变体与MI、卒中和IS亚型联系起来，包括日本生物银行和CARDIoGRAMplusC4D。
结果：
- CKB中的观察性关联显示Lp(a)与MI和IS相关
较高的血浆Lp(a)呈对数线性地增加了MI（OR = 0.77，95% CI [0.67, 0.88] 每降低100 nmol/L Lp(a)）和IS（OR = 0.91，95% CI [0.83, 0.99]）的风险，但与脑出血无关（OR = 1.02，95% CI [0.94, 1.11]）。
- MR分析显示东亚人和欧洲人风险降低相似
使用特定祖先工具进行的MR表明，每降低100 nmol/L遗传预测的Lp(a)，东亚人（RR = 0.78，95% CI [0.72, 0.84]）和欧洲人（RR = 0.78，95% CI [0.76, 0.81]）的心肌梗死风险均有所降低。
- 卒中风险降低仅限于大动脉亚型
大动脉IS显示出类似的风险降低（RR = 0.80，95% CI [0.73, 0.87]），但未观察到与小血管IS（RR = 0.99，95% CI [0.91, 1.07]）或脑出血（RR = 1.08，95% CI [0.96, 1.21]）的关联。心源性栓塞IS有适度的关联（RR = 0.92，95% CI [0.86, 0.98]）。
结论：降低Lp(a)可显著影响心肌梗死，卒中受益有限
这项研究突显了Lp(a)在跨祖先人群中心肌梗死和大动脉IS中的因果作用。降低Lp(a)的疗法可能会带来显著的心血管益处，特别是对于Lp(a) ≥ 100 nmol/L的个体。
然而，预防卒中的期望应有所缓和，尤其是考虑到其与小血管和出血性卒中无显著关联。这些见解支持针对高Lp(a)水平的东亚和欧洲高危患者采取精准医学方法。
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