“是的，医生。我父亲第一次摔倒是在他65岁生日那天。他站在车道上，突然向后仰面摔倒在地。他又摔倒了两次后，我们来到了诊所。”
患者儿子描述的症状不符合帕金森病的典型诊断。家人注意到患者情绪变化，包括暴怒。患者试图阅读时，文字会“跳跃”起来。他不是转动眼球向下看页面，而是移动整个头部。虽然他的手没有颤抖，但动作明显变得更慢了。
父亲被诊断为帕金森病。医生们并不确定这是正确的诊断，但这是他们能做出的最佳判断。他服用了帕金森病的药物。医生用物理疗法治疗他的症状，并用血液稀释剂防止他因摔倒受伤而形成血栓。但他的病情恶化了，并在十年内去世了。
他其实是被误诊了。他实际上患的是进行性核上性麻痹，一种罕见且具有侵袭性的神经退行性疾病，症状与帕金森病相似。已于2026年2月17日去世、享年84岁的已故杰西·杰克逊牧师也曾有过类似的误诊经历。
每10万人中约有6到10人患有进行性核上性麻痹，美国总计约有3万名患者。但由于这种疾病常被误诊，实际数字可能更高。它与帕金森病症状相似，使得两者极难区分。事实上，进行性核上性麻痹也被称为非典型帕金森综合征。此外，进行性核上性麻痹患者的脑细胞与其他20种神经退行性疾病具有相似的病理特征。
目前没有针对进行性核上性麻痹的生物学筛查测试，也没有专门针对这种疾病的疗法。像杰克逊这样的患者只能接受无法改善生活质量的治疗。在我们最近发表的研究中，我的神经科学实验室确定了一种潜在的生物标志物，可能有助于改变医生应对这种疾病的方式。
进行性核上性麻痹的遗传学
罕见的基因变化会增加一个人患进行性核上性麻痹的风险。
例如，研究人员发现，编码应激传感器蛋白PERK的基因上的单个突变会增加一个人患此病的风险。PERK帮助缓解细胞中充当新生蛋白质仓库的部分的压力。当细胞受到压力时，PERK会降低新蛋白质的产生，给这个仓库恢复的时间。
许多实验室都在努力寻找为什么DNA的这一微小变化会引发毁灭性的生命判决。我和我的团队之前发现，一种参与神经退行性疾病的关键蛋白tau的改变可以激活PERK，这进一步将异常tau武器化，用来攻击细胞。
在确定了另外三个PERK突变后，该领域将重点放在靶向PERK作为治疗该疾病的方法上。然而，结果相互矛盾：在动物和细胞模型中，增加和降低PERK活性都能改善细胞存活和大脑功能。
随后研究人员有了一个关键发现：与功能正常的PERK不同，这种蛋白的突变形式无法清除大脑中的tau团块。这意味着大脑正常情况下有一种清除有毒tau的方法，但在携带突变的人体内，这一机制受到了损害。
能够改变PERK活性的治疗策略，即使在患者患病后，也可能提供对抗这种疾病的方法。
PERK如何与进行性核上性麻痹相关联
我和我的团队想了解PERK如何促进导致进行性核上性麻痹的tau蛋白异常积聚。
首先，我们对细胞进行了基因改造，使其表达正常或突变的PERK。正如预期的那样，尽管两种形式的PERK执行的功能几乎相同，但突变PERK无法足够地清除tau。我们的下一步是确定PERK实际上影响了哪些蛋白质。
我们假设两种版本的PERK都会减少不同蛋白质的产生。为了验证这一点，我们用一种能附着在新合成蛋白质上的抗生素标记了细胞。
令人惊讶的是，正常PERK细胞和突变PERK细胞之间只有四种蛋白质存在差异，这表明我们可能找到了理解进行性核上性麻痹如何发展以及如何杀死脑细胞的关键。
我们鉴定出的其中一种蛋白质DLX1此前已与该疾病相关联。在确认了进行性核上性麻痹患者大脑中富含DLX1之后，我们测试了改变DLX1水平对果蝇的影响，这些果蝇经过基因改造，其大脑中会产生高水平的tau蛋白。
我们发现，降低果蝇体内的DLX1水平可以最大限度地减少tau蛋白对细胞造成的损害。这些发现强烈表明DLX1在进行性核上性麻痹的发展中发挥了作用。
进行性核上性麻痹治疗的未来
有效治疗疾病需要在分子水平上确定它们如何损害细胞。早期诊断对于在不可逆损伤发生之前打开有效的治疗窗口尤为关键。
我们的研究首次提供了将参与进行性核上性麻痹发展的关键蛋白质联系起来的证据，这对该疾病的治疗和诊断具有重大意义。例如，筛查大脑或血液中较高的DLX1水平可以确认疾病的诊断。此外，开发降低DLX1水平的药物可能有可能减轻患者的症状。
重要的是，我们的团队确定了另外三种蛋白质，我们正在测试它们是否也能提供更好的诊断和治疗价值。针对这些蛋白质的联合疗法可能有助于改善患者的生活。
随着研究人员朝着更准确的诊断和治疗方向努力，患者可以有更多的希望来减轻进行性核上性麻痹的毁灭性后果。
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