加州大学圣地亚哥分校研究人员揭示了导致先天性肌无力综合征(CMS)的结构机制，发现了突变特异性治疗策略，并确定了一种现有抗抑郁药可作为药物重定位的潜在候选药物。
发表在《自然》杂志上的这项研究解释了致病突变如何改变人类乙酰胆碱受体(AChR)——这种将神经信号转化为肌肉收缩的蛋白质。研究结果还为开发针对患者携带特定突变的精准药物提供了框架。
CMS是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病组，通常在出生时或儿童早期出现。AChR中的突变会损害神经与肌肉之间的通信，导致肌肉无力、行走困难、呼吸问题，在严重情况下会导致瘫痪或死亡。尽管已确定了50多种致病突变，但这些疾病的分子机制在很大程度上仍不明确。
为解决这一问题，研究人员确定了12种代表性突变AChR的高分辨率结构（有和没有治疗化合物的情况）。通过将这些结构数据与功能研究相结合，他们确定了解释CMS两种主要形式的共同机制。
快通道CMS是由功能缺失型突变引起的，这些突变减少受体开放并削弱神经肌肉传递。研究人员发现了一个以前未知的变构结合口袋，可以被正向变构调节剂(PAMs)靶向——这类化合物能增强受体活性而不直接激活通道。
值得注意的是，不同的PAMs在不同的患者突变中恢复了受体功能，而不是产生普遍效果。作者写道，这种"突变特异性活性突显了针对个体患者基因型定制疗法的能力和必要性"。
研究还表明，新发现的药物结合口袋在PAM结合之前基本不存在，这为设计更有效的化合物以稳定受体功能提供了机会。作者得出结论，这些发现指向"一类新的变构药物"，不仅可能应用于快通道CMS，还可能应用于重症肌无力等乙酰胆碱受体功能受损的疾病。
研究团队还调查了慢通道CMS——一种功能获得型疾病，其中受体开放时间过长，导致神经肌肉接头处钙离子过度内流和进行性损伤。
结构分析显示，当前疗法奎尼丁和氟西汀通过共享机制发挥作用，尽管它们的化学结构不同，但都能阻断受体孔道。
研究人员还评估了已在多个国家获批的抗抑郁药瑞波西汀。与现有药物不同，瑞波西汀选择性地抑制了多种慢通道突变的异常受体活性，同时基本保留了正常受体功能。
作者认为，瑞波西汀抑制病理受体活性的能力，加上其已确立的临床安全性，"使其成为慢通道CMS治疗的潜在候选药物"，尽管他们警告说，其已知的不良反应需要在未来临床研究中进行谨慎评估。
除了确定治疗机会外，该研究还建立了CMS发病机制的统一原则。研究人员发现，快通道突变削弱了乙酰胆碱结合与通道开放之间的偶联，而慢通道突变则稳定了一个异常扩大的、类似脱敏状态的孔道。这些共同的结构机制解释了为何基因多样化的突变会产生相似的临床症状，同时需要不同的治疗策略。
这项工作还重新定义了对受体生物学的理解。作者写道，他们的发现"颠覆了将β亚基仅仅视为结构支架的传统观点"，而是证明它在门控循环中扮演"核心角色"。
总体而言，研究人员总结道，他们整合的结构和功能分析阐明了CMS突变如何破坏受体门控，揭示了当前和候选疗法的分子基础，并确定了可用于干预的新药物靶点。他们得出结论，这项工作为"开发更安全、更有效的针对快通道和慢通道CMS的突变特异性治疗提供了路线图"。
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