数据驱动建模与沙盒方法可推动这一充满挑战的领域前进
罕见病治疗开发面临多重挑战，据估计仍有约95%的罕见病缺乏FDA批准的治疗方法。尽管存在一些鼓舞人心的成功案例和惊人进展，但开发进程依然十分缓慢，主要原因是监管机构通常对每种治疗方法进行个案审查。通过在Certara（一家协助客户优化药物开发流程的公司）的工作实践，我们确信现在是时候摒弃传统方式，转而采用更灵活的"沙盒"策略——该策略基于疾病病因学和正在开发的治疗类型。
沙盒方法借鉴自数字创新领域，指监管机构、行业赞助商、患者和学术专家共同参与的受控协作空间，可在实时环境中测试和优化新方法。在罕见病治疗开发中，该方法提供了一个试验创新终点指标、适应性设计和统计方法的环境，无需受制于传统监管框架的僵化要求。
例如，传统模式需先与FDA召开新药临床试验申请前会议（pre-IND），再进行1期研究，之后还需多次与FDA沟通才能进入2/3期研究。而沙盒方法则可从非临床阶段到关键性3期研究全程与利益相关方协作开发，并与FDA讨论。这本质上是为连续性的1/2/3期临床研究开设单一新药临床试验申请，FDA可在数据生成过程中实时审查，而非仅在关键节点会议时审查。
创建沙盒环境
该方法的核心是根据药物制造方式将治疗方案归入不同沙盒。例如，"小分子沙盒"专注于合成小分子药物开发，"生物沙盒"支持通过重组技术制造的特性明确的生物制品（如单克隆抗体），"复杂沙盒"则促进复杂细胞和基因治疗产品的开发。
划分为三个"沙盒"的原因在于小分子、生物制品及细胞基因疗法的监管与产品开发要求各不相同。因此，根据产品类型设定预设期望值将有助于开发者明确方向。
在沙盒内部，产品开发要求应尽可能统一。开发与监管框架也将尽可能与疾病病因学保持一致。
我们能听到质疑的声音：这并不简单。我完全同意，但我们必须从某个点开始。鉴于FDA最新计划逐步取消单克隆抗体的动物测试要求，现在正是探索该方法的绝佳时机。
用于罕见病治疗的单克隆抗体可在沙盒方法框架下开发，该框架建立新型非临床研究体系、消除非人灵长类动物实验、实施稳健的非临床模型，从而加速产品开发。若以罕见病药物开发的沙盒方法作为试点，我们将获得宝贵经验，未来可将其应用于更常见疾病的单克隆抗体开发。
模型引导的药物开发（MIDD）沙盒环境支持迭代学习与验证。包括FDA和欧洲药品管理局（EMA）在内的监管机构已日益开放灵活参与模式，常在模型引导的药物开发框架下启动试点项目。MIDD利用数据驱动模型整合生物学、药理学和临床科学知识，涵盖药代动力学/药效学模型、疾病进展模型及暴露-反应模型等，能指导剂量选择、试验设计和监管申报。在罕见病领域，MIDD尤为强大——面对有限的临床试验数据，模型可最大化每个数据点的效用，减少对大型患者队列的依赖。
通过促进早期持续对话，沙盒中的利益相关方可共同开发和压力测试建模策略，确保创新方法既科学有效又符合监管预期。
当MIDD应用于沙盒方法时，其效益将倍增。例如，某儿科神经肌肉疾病基因疗法开发者可能缺乏充分的长期结果数据。通过MIDD，开发者可利用自然病史数据构建疾病进展模型，并在沙盒环境中接受监管机构输入进行验证和迭代优化。这些模型有助于论证替代终点指标、指导给药策略，并为加速审批路径提供机制性依据。
这种协同效应还支持平台开发——从一个罕见病项目获得的知识可转移至具有共同病理生理特征的其他疾病。沙盒促进结构化数据共享和建模标准化，而MIDD则提供通用化应用见解的工具。
MIDD与沙盒方法在罕见病药物开发中的整合仍在演进。成功关键在于透明沟通、稳健模型验证及持续投入数据基础设施。监管机构的支持至关重要，患者参与同样不可或缺——特别是在共同设计终点指标和理解风险收益权衡方面。
展望未来，沙盒-MIDD框架中应用真实世界证据和AI驱动建模将进一步拓展罕见病药物获批的可能性。这些工具可模拟长期结果、评估比较效果，甚至识别可能受益于靶向疗法的新患者亚群。
MIDD与沙盒方法共同代表了罕见病药物开发的范式转变。通过融合严谨的量化科学、监管灵活性及利益相关方协作，它们为克服传统药物开发在小规模异质人群中的固有局限提供了可行路径。二者的结合有望加速创新、降低不确定性，最终为长期被忽视的患者带来亟需的疗法。
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