斯坦福大学的研究人员发现了一种天然存在的分子，即BRP，这种分子在动物实验中表现出与索马鲁肽（Ozempic）类似的食欲抑制和体重减轻效果，但没有其常见的副作用，如恶心和肌肉损失。通过使用人工智能，他们从多种前激素中识别出BRP，表明它激活了不同的脑通路，并可能提供一种更精确、更可耐受的肥胖治疗方法。
斯坦福医学院的一项研究利用人工智能发现了一种天然存在的分子，具体来说是一种肽，这种肽在小鼠和猪身上都表现出了减少食欲和促进体重减轻的效果。斯坦福医学院的研究人员已经确定了一种天然存在的分子，这种分子模仿了索马鲁肽的食欲抑制和体重减轻效果。在动物实验中，这种名为BRP的分子显示出类似的好处，但没有索马鲁肽的一些常见副作用，如恶心、便秘和显著的肌肉损失。
BRP通过一条独特但相关的代谢途径起作用，并激活大脑中的不同神经元，这表明它可能提供一种更精确且潜在更安全的体重管理方法。“索马鲁肽靶向的受体不仅存在于大脑中，还存在于胃肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授Katrin Svensson博士说，“这就是为什么Ozempic有广泛的影响，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只在下丘脑中起作用，下丘脑控制着食欲和新陈代谢。”
12个氨基酸组成的BRP肽（球体表示原子，棒状表示键）在小鼠和猪身上抑制食欲并减少体重增加，而不会引起恶心或食物厌恶。这项于3月5日在《自然》杂志上发表的研究的资深作者Svensson已经共同创立了一家公司，计划在不久的将来开始对新发现的分子进行人体临床试验。该研究的主要作者是高级研究员Laetitia Coassolo博士。
这项研究得益于人工智能的应用，帮助分析了几十种前激素蛋白。前激素是生物惰性分子，在被其他蛋白质切割成较小的片段（称为肽）时变得活跃；其中一些肽随后作为激素调节复杂的生物结果，包括大脑和其他器官中的能量代谢。
每个前激素可以通过多种方式分解，产生大量功能性的肽后代。但使用传统的蛋白质分离方法，很难从数量众多的蛋白质降解和加工的天然副产品中挑选出相对罕见的肽激素。研究人员专注于前激素转化酶1/3，它在特定的氨基酸序列处分割前激素，并已知参与人类肥胖。其中一个肽产物是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，它调节食欲和血糖水平；索马鲁肽通过模仿GLP-1在体内的效果来发挥作用。团队转而使用人工智能来帮助他们识别其他参与能量代谢的肽。
肽预测器
研究人员设计了一种名为肽预测器的计算机算法，以识别所有20,000个人类蛋白质编码基因中的典型前激素转化酶切割位点。然后，他们将注意力集中在编码分泌到细胞外的蛋白质的基因上——这是激素的一个关键特征——并且具有四个或更多可能的切割位点。这样做将搜索范围缩小到了373种前激素，这是一个可以筛选其生物学效应的可管理数量。
“算法对我们发现至关重要，”Svensson说。
肽预测器预测前激素转化酶1/3将从373种蛋白质中生成2,683种独特的肽。Coassolo和Svensson专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们在实验室培养的神经细胞中筛选了100种肽，包括GLP-1。
正如预期的那样，GLP-1肽对神经细胞有显著影响，使其活性比对照细胞增加了三倍。但一种由仅12个氨基酸组成的小肽使细胞的活性比对照细胞增加了十倍。研究人员根据其母前激素BPM/视黄酸诱导的神经特异性2 (BRINP2) 将这种肽命名为BRP (BRINP2相关肽)。
当研究人员测试BRP对瘦小鼠和迷你猪（它们的新陈代谢和饮食模式比小鼠更接近人类）的影响时，他们发现，在喂食前注射BRP会使两种动物模型在未来一小时的食物摄入量减少多达50%。肥胖小鼠在接受每日BRP注射14天后平均减少了3克体重——几乎全部是脂肪减少——而对照组动物在同一时期内增加了约3克体重。这些小鼠还表现出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。
对小鼠和猪的行为研究表明，接受治疗的动物在运动、饮水、焦虑行为或粪便产生方面没有差异。进一步的生理和脑活动研究表明，BRP激活了与GLP-1或索马鲁肽激活的途径不同的代谢和神经通路。
研究人员希望识别与BRP结合的细胞表面受体，并进一步剖析其作用途径。他们还在研究如何使肽在体内持续更长时间，以便在肽被证明能有效调节人体体重的情况下实现更方便的给药计划。
“几十年来，人类缺乏有效的药物来治疗肥胖一直是一个问题，”Svensson说，“我们之前测试过的任何东西都无法与索马鲁肽在减少食欲和体重方面的效果相比。我们非常渴望了解它是否对人类安全有效。”
参考文献：“前激素切割预测揭示了一种非胰高血糖素样的抗肥胖肽” 由Laetitia Coassolo, Niels B. Danneskiold-Samsøe, Quennie Nguyen, Amanda Wiggenhorn, Meng Zhao, David Cheng-Hao Wang, David Toomer, Jameel Lone, Yichao Wei, Aayan Patel, Irene Liparulo, Deniz Kavi, Lianna W. Wat, Saranya Chidambaranathan Reghupaty, Julie Jae Kim, Tina Asemi, Ewa Bielczyk-Maczynska, Veronica L. Li, Maria Dolores Moya-Garzon, Nicole A. J. Krentz, Andreas Stahl, Danny Hung-Chieh Chou, Liqun Luo 和 Katrin J. Svensson 撰写，2025年3月5日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-025-08683-y
加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的研究人员也对该工作做出了贡献。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（拨款R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 和 GM113854）、斯坦福SPARK转化研究项目、斯坦福Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长奖学金、嘉士伯基金会和吴氏人类性能联盟的支持。
Svensson和Coassolo是关于BRP肽用于代谢紊乱的专利发明人。Svensson是Merrifield Therapeutics的联合创始人。
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