实验概览：比较TurboID富集的星形胶质细胞转录组与RiboTag富集的星形胶质细胞转录组。图片来源：《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-71098-4
为了更好地了解大脑中发生的情况，研究人员会检查脑细胞产生的分子，包括RNA和蛋白质。但现有的分子分析方法并不总能捕捉到细胞的全部复杂性。
现在，耶鲁医学院(Rangaraju实验室)和埃默里大学医学院(Sloan实验室)开发的一种新技术旨在通过同时比较活体组织中不同类型细胞的蛋白质和RNA水平来改进分子分析。
根据发表在《自然通讯》杂志上的研究，这种方法使用一种名为TurboID的酶对蛋白质进行化学标记并捕获相互作用的RNA。耶鲁医学院神经病学副教授、医师科学家Srikant Rangaraju博士表示，这项技术可用于更好地理解受阿尔茨海默病等神经退行性疾病影响的细胞内部工作机制，也可用于神经科学以外的研究。
"大脑是人体最复杂的器官之一，"他表示，"通过这种新方法，我们可以在无需重复实验的情况下，从同一只动物和同一组织中同时测量RNA和蛋白质水平。"
测量脑细胞中的蛋白质和RNA
人体所有细胞都拥有相同的遗传指令集。细胞最终如何分化为神经元、皮肤细胞或毛发等不同类型，取决于这些指令的执行方式。
RNA和蛋白质是细胞执行DNA指令的两种主要方式。不同类型细胞具有独特的RNA和蛋白质组合，使研究人员能够通过分析它们的分子特征来了解细胞功能及其在疾病状态下的变化。然而，并非所有技术都可靠地测量这些分子。
2021年，Christina Ramelow博士（现为埃默里大学博士后研究员）开始在Rangaraju实验室工作。他的研究团队广泛研究中风和阿尔茨海默病，其中一种方法就是分析脑细胞的分子特征。
但尽管团队有良好的技术从脑细胞收集RNA数据，他们在获取准确的蛋白质测量方面却遇到困难，部分原因是分离脑细胞进行研究往往会改变或损伤它们及其蛋白质。这是一个问题，因为Rangaraju表示，"衡量细胞功能的最佳指标之一就是蛋白质水平。"
研究团队想知道是否能开发一种新技术，以更好地了解脑细胞的蛋白质组——即细胞表达的完整蛋白质集合。为此，研究人员转向了斯坦福大学研究人员首次发现的一种酶TurboID。
Ramelow解释说，TurboID化学"标记"蛋白质，"基本上就像添加邮政编码一样"。这种化学标记使研究人员能够分离蛋白质。但研究人员还注意到，TurboID标记了与RNA相互作用的蛋白质，这为在过程中同时获取RNA信息提供了可能性——如果成功，将使分子分析更加高效。
为了测试TurboID，研究人员使用该酶生成了一个经过充分研究的细胞系的蛋白质组和转录组（细胞中RNA的完整集合）。然后，他们将该方法生成的列表与该细胞系中已知的蛋白质和RNA图谱进行比较。结果匹配良好，表明TurboID可能有效。
接下来，研究团队需要观察TurboID在活体大脑中的表现。为此，他们对小鼠进行基因改造，使其在神经元或称为星形胶质细胞的另一种脑细胞中表达TurboID。该技术成功捕获了这两种细胞类型的RNA和蛋白质特征。
Rangaraju表示，这些结果表明，这项被称为同时蛋白质和RNA组学（SPARO）的技术可用于观察脑细胞以及身体其他部位细胞的分子特征。
有理由相信，SPARO产生的蛋白质组可能比其他分析技术更准确。在活体大脑中，细胞不断交流。它们的蛋白质水平应反映这些相互作用，但提取过程可能会损害或改变它们的交流。Ramelow表示，该技术应能提供脑细胞在其自然环境中的"更好快照"。
研究团队计划在自己的研究中使用SPARO。但该技术也可更广泛地应用于神经科学甚至更广泛的领域。Ramelow表示，细胞的分子特征是生物学的"基本问题之一"，"通过在该领域广泛应用此方法，我们可以学到很多东西。"
出版详情
Christina C. Ramelow等人，《使用邻近标记同时分析神经细胞类型的原生状态蛋白质组和转录组》，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-71098-4
期刊信息：
《自然通讯》
关键医学概念
蛋白质组 阿尔茨海默病 中风
临床分类
神经学 实验室医学
提供方 耶鲁大学
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