心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，这是一种严重的情况，心脏跳动过快，导致其上腔室——心房颤动。这种不规则的心跳会增加包括心力衰竭、痴呆和中风等严重疾病的风险。
“我的实验室多年来一直在研究炎症在心房颤动的启动和持续中的作用。在这项多学科研究中，我们调查了Gasdermin D在心房心肌细胞中的功能及其对心房颤动的潜在贡献。”贝勒医学院医学教授、通讯作者李娜博士说。
这项工作发表在《欧洲心脏杂志》上。
先前的研究表明，在免疫细胞中，Gasdermin D被切割成两个片段；NT-Gasdermin D可以触发免疫细胞的细胞死亡，而CT-Gasdermin D的功能尚不清楚。“尽管之前的研究表明Gasdermin D的激活可能通过引起细胞死亡而导致心脏病发作，但Gasdermin D在心肌细胞中的确切功能仍知之甚少，”李娜说。
研究人员研究了人的心房切片以评估Gasdermin D的水平，发现在心房颤动患者中该蛋白的水平升高。研究小组还使用了一个小鼠模型，在该模型中他们仅在心房心肌细胞中增加了NT-Gasdermin D的水平。“这些小鼠对心房颤动的易感性增加，”李娜说。
进一步的研究表明，NT-Gasdermin D并不会杀死大多数心肌细胞，而是介导细胞膜上孔洞的形成。这些孔洞促进了心肌细胞产生的细胞因子的释放，这些细胞因子是免疫介质，能够促进免疫细胞向心房的浸润，从而引发导致心房功能障碍的事件。有趣的是，同时细胞增强了膜修复机制，这作为孔洞形成的对抗措施，防止了心房细胞死亡。
“此外，NT-Gasdermin D直接针对线粒体，即细胞的主要能量来源，介导孔洞形成并增加线粒体活性氧（ROS）的释放，”第一作者、李娜实验室的博士后研究员Yue Yuan说。“随着ROS通过线粒体涌入细胞，它触发了钙的异常释放，进而促成了产生心律失常的事件。”
支持这些发现的是，研究小组发现线粒体特异性抗氧化剂MitoTEMPO（一种清除ROS的物质）减轻了由NT-Gasdermin D引起的节律失常。缺乏形成孔洞能力的突变型NT-Gasdermin D未能引起线粒体功能障碍或诱发心房颤动。并且消除Gasdermin D基因也阻止了动物模型中自发性心房颤动的发展。
“我们的研究表明，NT-Gasdermin D通过多种机制在心房颤动的发展中起着新的作用，”Yuan说。“我们的发现支持心房NT-Gasdermin D通过一种独特的机制促进心律失常，而不涉及细胞死亡，而是促进线粒体功能障碍。”
“这些发现表明，通过减少ROS生成或抑制Gasdermin D的线粒体靶向治疗可能预防心房颤动的触发，”李娜说。“这使Gasdermin D成为心房颤动的新治疗方法的一个有希望的靶点。”
这项工作的其他贡献者包括Pascal Martsch、Xiaohui Chen、Enrique Martinez、Luge Li、Jia Song、Theresa Poppenborg、Florian Bruns、Jong Hwan Kim、Markus Kamler、James F. Martin、Issam Abu-Taha和Dobromir Dobrev。作者们隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、杜伊斯堡-埃森大学、德克萨斯心脏研究所和蒙特利尔大学。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01HL164838, R01HL136389, R01HL163277, R01HL131517, R01HL089598, R01HL165704, R01HL127717, R01HL169511和R01HL171574）的资助。美国心脏协会（拨款936111和23POST1013888）、欧盟（大型综合项目MAESTRIA，编号965286）以及德国研究基金会（研究培训组2989，项目517043330）也提供了进一步的支持。
期刊参考：
Yuan, Y., 等 (2025). 心房心肌细胞限制性Gasdermin D切割促进心房心律失常。《欧洲心脏杂志》。doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf024。
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