摘要
体温升高有多种病因，包括感染性和非感染性。虽然脓毒症引起的发热可能有益处，但越来越多的证据表明中枢神经系统特别容易受到高热的损伤。单次高热发作可能导致短期神经学和认知功能障碍，这种障碍可能会延长或变成永久性的。小脑对热效应尤其不耐受。急性脑损伤存在时的高热会恶化预后。所涉及的热毒性通过细胞、局部和系统机制发生。本文回顾了认知和神经学后果，并探讨了高温导致的脑损伤机制。
背景
无论病因如何，感染性或非感染性引起的体温升高都会影响身体的许多器官系统，有时会造成不可逆的损伤，甚至导致死亡。在重症监护室(ICU)住院期间，任何时间点体温达到37.5°C或以上都会趋向于更差的预后，在体温超过38.5°C时变得显著[1]。越来越多的证据表明中枢神经系统特别容易受到高热的损伤，尤其是当高热持续或过度时。只有在脓毒症中，某些程度的体温升高可能提供有利于生存的有益效果，但一旦体温升至40°C以上，预后再次变差[1]。
非感染性高热原因包括热病和药物引起的高热。热射病是热病的最严重形式，有两种类型：经典热射病(CHS)发生在暴露于极端环境条件下，例如热浪；劳力性热射病(EHS)可能在剧烈体力活动后发生，常见于耐力运动员、军人等。高热与多种药物有关。立即降温是主要治疗方法，降温延迟与死亡率增加相关[2]。在CHS中，60分钟内将体温降至38.9°C以下与生存率改善的趋势相关[3]。
高热对大脑的神经学和认知后遗症可能在初始事件期间明显，也可能在发热消退后持续到更晚阶段或保持永久性。本文中，我们简要回顾高热对大脑的神经学和认知影响，并探讨高热导致脑损伤的一些机制。
临床表现
大多数患者在高热期后恢复良好，但长时间暴露在更高温度下的患者发生并发症的风险更大，在极端情况下可能进展为多器官衰竭和死亡。风险可能很大；例如，热射病与40%[4]至64%[2]的死亡率相关。
急性高热患者通常表现出神经功能障碍的体征。神经损伤可能以多种方式表现，包括认知功能障碍、躁动、癫痫发作、步态不稳或从嗜睡到昏迷的意识障碍。热射病中的神经功能障碍已有充分描述，自罗马时代以来就已认识[5]。事实上，神经功能障碍的存在是EHS诊断的必要条件。认知功能障碍在高热时也会迅速发生，可能有各种表现形式。
认知功能障碍
认知是指心理能力和过程，包括记忆、知识、注意力、推理、问题解决和理解。每个方面的精确解剖位置尚不清楚，可能涉及大脑许多部分之间的连接[6]，包括小脑[7]。
即使是轻微且只持续短时间的高热，也可能导致认知障碍。在少数情况下，这可能是永久性的。高热已被证明会不利地影响注意力[8]、记忆[9]和信息处理[10]。某些认知过程可能比其他过程更容易受到高热的影响。例如，短期记忆处理可能比注意力过程更受影响[11]。
认知障碍可能在比以前认识的更低的温度和更短的时间后发生。一项对健康志愿者进行的诱导高热研究表明，在核心温度仅为38.8°C时记忆就会受损，与正常体温相比[12]。人工诱导的高热可能在体温升高仅1-2小时后引起认知障碍[10,13]。认知变化可能不会在高热损伤发生时立即出现，而是在损伤停止后的一小段时间(60-120分钟)后发展[13]。
功能神经影像学支持认知通路中存在大量通路和连接，其中许多在高热中急性受影响。一般来说，边缘系统周围的连接似乎增加[14]，这与观察到的记忆和学习能力变化一致。背外侧前额叶皮层(参与执行功能——例如记忆、认知和推理)和顶内沟(参与处理和记忆)在急性脑高热中也显示出活动增加[15]。相反，大脑其他部分(包括颞叶、额叶和枕叶)的连接在急性高热中似乎减少[14]。
高热引起的短期记忆形成变化也可以通过脑电图检测到。大脑对特定认知或感官事件的电反应称为"事件相关电位"(ERP)。如果大脑受到重复的相同声音刺激，然后引入另一种声音，ERP会改变，称为"失匹配负性"(MMN)。MMN在听觉记忆形成研究中具有有效性。仅暴露于高热1小时的受试者与对照组相比显示出MMN显著下降[10]，这与短期记忆下降的临床观察一致。
然而，尚不清楚高热本身是否导致这些急性认知变化，或者热量是否通过或与其它机制结合影响变化。如果高热受试者保持充分水合，认知障碍可能最小，这表明部分认知功能障碍是由脱水引起的。在认知变化研究中已报告体重减轻1.0-1.5公斤[13]，这表明有脱水，但尚不清楚这如何影响认知功能。
虽然年龄增长与基线认知能力下降相关，但高热可能不会比年轻人更成比例地降低功能[16]。虽然老年人在注意力、记忆和反应方面的基线准确性和能力低于年轻人，但高热并未以不同方式改变这两组的反应。
在大多数情况下，患者会从急性认知功能障碍中完全恢复。然而，有些人会留下持续的注意力、记忆或个性改变[17]。这些可能轻微或严重，甚至包括严重全面性痴呆。已有报道发生在CHS[18]、EHS[19]和药物引起的高热之后[20,21]。
神经系统影响
高热的神经系统表现根据发生的时间顺序分为三组：急性期、恢复期和永久性功能缺损期。高热的程度和持续时间被认为会影响神经系统表现的发展。此外，对高热的生理反应的基因型和表型差异(例如在炎症反应或诱导热保护机制方面)也可能影响个体发展神经功能缺损的风险。
急性缺损
急性神经缺损已在多种原因引起的高热后描述，包括热病和药物。CHS后急性期的神经功能障碍已有充分认识；87名麦加朝觐后患CHS的患者中，所有患者都有意识水平降低，25名(29%)深度昏迷[22]。该系列中所有病例都报告了瞳孔缩小，17名(20%)表现出自动症，包括咀嚼、吞咽和舔嘴唇。谵妄、嗜睡、定向障碍、癫痫发作、肌张力增高和肌张力减低也有描述[23]。
药物引起的高热后急性神经损伤已有报道，原因包括恶性高热(MH)[24]和神经阻滞剂恶性综合征(NMS)[20]。大多数NMS幸存者完全恢复，平均恢复时间为7-11天[20]；长期后遗症的发生率据报道为3.33%[21]。
持续性缺损
高热急性期后持续的神经功能缺损已有充分描述。发病率难以确定；在同一次麦加朝觐中患CHS的87名患者中，75名(87%)完全恢复，10名患者(11%)死亡，2名(幸存者的3%)恢复但发展为全小脑综合征[22]。在36名EHS患者中，8名(22%)死亡，2名(幸存者的7%)有认知障碍，另有2名(7%)有神经系统体征，1名有截瘫，1名有小脑功能障碍[17]。
然而，严重发作后的死亡率和发病率可能比这些数据所显示的更为显著；如果患者需要入住ICU进行高热管理，死亡率可能接近50%至65%[2,25]，持续性神经影响可能影响50%的幸存者[25]。早期死亡通常由多器官衰竭引起，但在一项研究中，50%的死亡患者处于昏迷或四肢瘫痪状态[2]。在一项因热浪后入住ICU的CHS患者系列中，33%有显著神经功能障碍，33%的患者出院时有轻度障碍。只有24%的患者没有神经功能障碍[23]。
持续性神经功能缺损已有报道发生在CHS(大多数)和EHS之后。药物引起的高热后也有病例报道，但更为罕见。已知导致高热和持续性神经功能缺损的药物包括导致神经阻滞剂恶性综合征[20,26-29]、血清素综合征[30]和中草药[31]的药物。
小脑功能障碍是持续性神经功能障碍病例中的主要临床表现[17,18,22,25,32-35]。共济失调、构音障碍和协调问题很常见；眼震报道较少[32]。在NMS后持续性神经功能障碍的五个报告病例中，全部显示小脑体征[20,26-29]。较少见的是大脑皮层[34,36]、脑干[37]、脊髓[17]和周围神经系统[25]的损伤。额叶功能障碍很少见，但已有报道。热射病后报道了基底节功能障碍[34]，在NMS后得到充分认识[21,38]；后者可能代表治疗对某些患者的影响，而非高热引起的损伤。临床表现通常是双侧的。神经功能障碍可能很严重；已有报道持续性植物状态[39]。患者可能在数周或数月内显示出改善迹象[36]，但在某些情况下，可能持续数月或数年[18]。恢复可能最小或不存在[33]。在报告的大多数病例中，核心体温达到40°C或更高。
脑损伤后的高热
脑损伤后的发热很常见，在创伤性脑损伤(TBI)后影响超过70%的患者[40]，在蛛网膜下腔出血(SAH)后影响超过50%的患者[41]。在部分患者中，发热与神经损伤相关，而非感染；非感染性发热可能占中风后发热病例的三分之一，可能影响超过三分之一的TBI患者[42]。发热的发展与不良预后相关；发热会加重中风后的功能障碍和死亡率[43]和SAH[44]。
仅有很小的温度变化就会产生不利影响；脑温变化仅1°C就可能严重影响原发损伤后继发性脑损伤的程度[43]。中风后死亡率在体温高于37.9°C时增加[45]，TBI后体温高于38°C时增加[46]。
放射学和病理学发现
热射病后磁共振成像(MRI)已描述了各种放射学发现，包括出血、水肿变化、缺血、脑炎和萎缩性变化[37,47]，表明存在多种病理过程。病变已在中枢神经系统(CNS)各处观察到，包括脑干、小脑、海马、外囊和大脑[37,47,48]。MRI上的出血可能预示更差的预后——在一项随访研究中，8名患者中有3名MRI显示出血，全部死亡。其余5名未显示出血，全部存活[47]。
放射学病变通常是双侧的[37,48]，与临床发现一致。然而，临床体征和放射学表现可能相关性差。临床体征可能改善和消退，尽管放射学表现进行性或无改善[34]。放射学表现可能改善，尽管临床改善很少[36]，或在没有明显临床变化的情况下恶化，可能进展为萎缩[33,39]。影像学可能显示大脑无临床缺损区域的缺陷[36]，或在存在严重临床缺损的情况下正常[32]。影像学上的缺损可能较晚出现；就诊时影像学可能正常，异常仅在重复影像学检查中显现。MRI可能比计算机断层扫描更敏感。
标准T2加权和FLAIR MRI上可观察到病理变化。对缺血变化敏感的弥散加权成像(DWI)和对出血敏感的易感性加权成像(SWI)可能特别有助于检测热射病引起的改变[37]。
人类高热损伤的神经病理学研究很少，但小脑损伤经常被观察到，与临床综合征一致。在一项CHS患者的研究中，浦肯野细胞显示出最明显的热损伤[49]。浦肯野细胞主要存在于小脑中，调节运动功能。死亡发生在24小时以上时，几乎完全丧失浦肯野细胞[50]。大脑其他部分可能看到神经元丢失，并被胶质细胞取代。也报道了水肿和出血性变化[50]。在一项8名EHS死亡患者的病例系列中，6例尸检报告显示5个大脑的多个部位有瘀点出血，包括脑膜、脑室、小脑和下丘脑；2例颅内出血，3例静脉充血。4个大脑有脑水肿，4例发现浦肯野细胞变性[17]。
NMS可能产生类似的神经病理学发现；小脑损伤可能最为明显，伴有浦肯野细胞丢失和被Bergmann胶质细胞取代。巨噬细胞浸润以及轴突和髓鞘变性也会发生[26]。在一名因阑尾切除术后发展为MH的年轻患者中，小脑损伤为主，伴有水肿和脑疝[24]。这种选择性热敏感性的原因尚不清楚。
脑损伤机制
细胞和脑损伤及死亡发生的机制尚未完全明确，但可能是多因素的。可以分为三个广泛领域(图1)；下面简要探讨其中一些。
- 细胞效应：膜、线粒体和DNA损伤，兴奋毒性机制刺激，蛋白质变性
- 局部效应：缺血、炎症变化、水肿、细胞因子释放、血管损伤
- 系统效应：脑血流变化、内毒素血症、通过功能障碍的胃肠道的细菌易位
高热的细胞效应
细胞变性
高热对神经元结构和功能有多方面的不利影响，包括电化学去极化、跨膜离子运输和细胞信号机制及线粒体功能的破坏[51]。神经细胞中最热敏感的细胞元素是线粒体和质膜；蛋白质结构的不可逆改变似乎在体温高于40°C时发生[52]。即使在正常体温下，蛋白质变性也可能发生[51]，这表明在正常条件下修复机制是充分的。随着温度升高，损伤速率增加；虽然此过程可能是可逆的，但变性蛋白质最终会形成聚集，破坏正常细胞功能并防止复制，最终导致细胞死亡。此外，高热会增强其他毒性损伤(例如缺氧和缺血)引起的神经元损伤[52]。
神经元死亡
热应激可能导致坏死性细胞死亡或凋亡，即程序性细胞死亡的刺激。细胞死亡(取决于细胞系)开始发生在温度高于40-41°C，并随着温度暴露时间的增加呈指数增长[53]。与成年大脑相比，凋亡在快速发育的细胞中可能风险更高，并且可能仅在显著升高的温度下才构成威胁[54]。蛋白质变性被认为是与细胞死亡最密切相关的因素[55]，但确切机制因细胞类型而异[55]。在某些细胞中，信号通路的改变被牵涉其中。半胱天冬酶是被认为密切参与凋亡和其他细胞调节过程调控的半胱氨酸蛋白酶。半胱天冬酶介导的细胞死亡可能通过多种机制被刺激；半胱天冬酶抑制剂似乎延长高热应激后的神经元存活[53]。
细胞死亡发生时，可能不会立即发生。温度可能高到足以在热应激期间或之后不久导致细胞肿胀和坏死性死亡。更温和的高热可能不会立即产生此类体征，细胞死亡可能在接下来的几天内发生[51]。
兴奋毒性
兴奋毒性是神经元因过度暴露于兴奋性神经递质(例如谷氨酸和甘氨酸)而受损或死亡的病理过程，这可能在创伤性脑损伤后和中枢神经系统的神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病和多发性硬化症)中发挥作用。与正常体温相比，高热患者在急性缺血性中风后的谷氨酸和甘氨酸水平显著更高，高热程度与梗死面积进一步相关[56]。甘氨酸在中枢神经系统中主要起抑制性神经递质作用，但需要与谷氨酸共同激活NMDA受体。
热休克蛋白的保护作用
热休克蛋白(HSP)是一类由细胞在暴露于应激条件时产生的蛋白质，对包括缺血和高热在内的各种有害刺激具有保护作用。当中枢神经系统暴露于高热时，HSP表达主要在胶质细胞和浦肯野细胞中。然而，如上所述，浦肯野细胞似乎最容易受损，HSP表达与这种选择性热敏感性之间的关系尚不清楚。中枢神经系统的许多感觉和运动神经元显示HSP 27的组成型表达，并在有害刺激下进一步诱导。HSP 70几乎没有或没有组成型表达[57]；浦肯野细胞中HSP 70的表达可能延迟数小时，这可能使细胞在初始阶段面临风险。其他研究人员认为，虽然HSP提供一些保护，但它也是细胞面临热损伤风险的标志[52]。HSPs在损伤后表达，其效果可能取决于其位置：位于细胞内的HSPs具有保护作用，包括纠正错误折叠的蛋白质、防止蛋白质聚集、蛋白质运输、支持抗原处理和呈递，以及限制凋亡。相反，膜结合或细胞外HSPs可能具有免疫刺激性，并似乎诱导细胞因子释放或提供自然杀伤细胞的识别位点；HSPs可能具有促凋亡和抗凋亡作用[58,59]。最后，凋亡可能通过不同机制发生，最近的研究表明HSP可能无法保护所有这些机制[55]。
特定细胞系的热敏感性可能通过选择性表达其他应激相关蛋白来解释。最近的工作分离出主要在浦肯野细胞中表达的血红素加氧酶(HO)-1。HO-1的诱导会加重小脑细胞的热休克损伤[60]。
细胞信号的变化
最近的研究表明，高热引起的激酶家族成员磷酸化会改变细胞功能，激酶家族在调节细胞代谢途径中起关键作用，此外还有半胱天冬酶调控的凋亡。
c-Jun NH2-末端蛋白激酶(JNK)在广泛的生理过程中起重要作用。JNK 2和JNK 3参与细胞分化和发育的调控，包括对神经元应激反应中凋亡的诱导。热应激通过改变其磷酸化状态来改变JNK的功能[61]。
高热引起的认知功能障碍可能持久存在，这可以通过细胞信号的改变部分解释。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)参与许多信号级联，被认为是学习和记忆的重要介质。暴露于足以在新生大鼠中引起癫痫发作的高热后，空间学习和记忆显示出显著缺陷。当成年后分析时，CaMKIIα Thr(286)的磷酸化显著降低，但CaMKIIα Thr(305)的磷酸化显著增加，尽管初始热损伤发生在新生期[62]。
高热的局部效应
细胞因子诱导和炎症反应
在高热的急性和恢复阶段，大量促炎和抗炎细胞因子的表达发生变化。虽然确切表达取决于高热的原因，但促炎细胞因子白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α以及抗炎细胞因子IL-1RA、IL-10和可溶性TNF受体通常在高热中升高，IL-6浓度的变化与结果特别相关[63]。事实上，促炎反应的减少可能与更好的预后相关。
高热的系统效应
血脑屏障破坏和水肿的发展
在正常情况下，血脑屏障(BBB)是由紧密的内皮细胞组成的非常选择性的屏障，阻止大分子或亲水性分子或有毒物质进入大脑。BBB的通透性高度依赖于温度，在温度高于38-39°C时允许物质显著增加的运输，温度更高时进一步增加[64]。这种增加的通透性被一些人认为是高热状态中脑水肿发展的主要因素。脑水肿发生的温度与BBB破坏发生的温度非常吻合：热相关疾病死亡患者的尸检报告显示核心温度为39°C时出现脑水肿[65]。具有与人类相似核心温度的大鼠在温度高于38.5-39°C时出现脑水肿和BBB通透性增加[64]。
脑血流量和代谢
在高热状态下，脑氧和葡萄糖消耗通常增加，但与温度的确切关系尚不清楚，且区域差异很大[66]。随着核心温度的适度增加，一些区域的脑代谢率增加，而其他区域则减少。在高热的极端情况下，线粒体氧代谢可能不会超过正常体温时所经历的水平，超过40°C后可能下降[66]。这可能意味着高热温度下线粒体氧摄取受损，但在没有乳酸升高情况下，可能表明温度升高时脑代谢活动减少，从而解释认知和神经体征和症状。
同样，脑血流量(CBF)的变化尚未完全理解。动物研究表明，CBF可能随温度每升高1°C增加高达24%[67]，但在温度高于40-41°C时，局部CBF可能降至基线或以下[66,68]。在人类中，当温度高于40°C时，脑血流-压力的耦合变得紊乱。在一项接受丙型肝炎感染治疗性高热的患者研究中，将核心温度提高到41.8°C与CBF速度增加1.5-至2倍相关，与动脉血压无关[69]。这种血流-压力耦合的损害可能加重血管充血和颅内高压，因此导致脑水肿[66]。自动调节的破坏可能进一步破坏BBB完整性，使大脑更容易受到全身性损伤。
肠道易位
系统性高热增加了胃肠道(GI)道的通透性，并增加了肠道细菌易位的速率。流向胃肠道的血流量减少，高热损伤细胞膜，使蛋白质变性，并增强自由基的产生。总体结果是GI屏障完整性丧失，胃肠道来源的内毒素可能进入内部环境。内毒素血症还引发促炎细胞因子的释放，这些细胞因子可产生系统性炎症级联反应和多器官损伤。高热降低了BBB的完整性[64]，这引发了神经功能障碍可能与胃肠道细菌或内毒素易位相关的可能性。在热射病的动物模型中，抗生素改善了生存[70]。
重金属毒性
在正常体温条件下，金属参与多种神经临床综合征。金属可能在高热下对脑外组织的自由基引起的细胞损伤中起作用[71]，而BBB的损伤(例如由高热引起)可能加剧金属引起的神经毒性。正常动物中，金属衍生的纳米颗粒引起脑功能障碍，但在高热条件下，认知和运动缺陷更为显著[72]。
结论
高热是对中枢神经系统的常见伤害。已报告了各种神经认知效应，在某些情况下，这些效应可能在急性伤害后持续存在。这些变化发生的温度更低，持续时间更短，可能比之前认识到的更为普遍。在长期病例中，小脑损伤占主导地位，这被认为是浦肯野细胞对热损伤敏感的结果。核心温度达到40°C或以上与长期或永久性神经损伤相关，这与在此温度以上发生的细胞变化和细胞死亡一致。恢复可能最小；因此，治疗的主要措施仍然是立即识别和降温以最小化并发症。
急性高热后已报告了各种组织病理学和神经影像学变化；然而，这些变化总体上似乎与临床表现相关性差。
脑损伤的机制尚不清楚，但可能是高热引起的直接细胞毒性损伤和抑制神经元功能的间接系统效应的结合。
尚不清楚哪些患者风险最高，但个体的生理反应以及高热的持续时间可能很重要。需要进一步的工作来阐明基因型和表型差异如何使个体易于发展神经功能缺损。目前的治疗基本上仅限于通过物理方法紧急降温；阐明神经功能缺损的发病机制可能允许开发额外的治疗。有趣的是炎症反应以及细菌和内毒素从胃肠道的易位可能提供未来治疗的新型靶点，以最小化或预防高热后的神经并发症。
缩写词
BBB，血脑屏障；CaMKII，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II；CBF，脑血流量；CHS，经典热射病；CNS，中枢神经系统；DWI，弥散加权成像；EHS，劳力性热射病；ERP，事件相关电位；GI，胃肠道；HO，血红素加氧酶；HSP，热休克蛋白；ICU，重症监护室；IL，白细胞介素；JNK，c-Jun NH2-末端蛋白激酶；MH，恶性高热；MMN，失匹配负性；MRI，磁共振成像；NMS，神经阻滞剂恶性综合征；SAH，蛛网膜下腔出血；SWI，易感性加权成像；TBI，创伤性脑损伤；TNF，肿瘤坏死因子
【全文结束】
