一项高剂量流感疫苗与老年人阿尔茨海默病风险降低相关，女性中信号更强，引发关于更强疫苗应答能否保护衰老大脑的新问题。
近期发表在《神经学》期刊上的一项研究发现，接种高剂量流感疫苗（H-IIV）的老年人，其阿尔茨海默病发病率显著低于接种标准剂量疫苗（S-IIV）的人群。在按照方案分析中，效应持续至接种后25个月；在意向治疗分析中持续至28个月。该关联在女性中更为显著，提示可能存在性别特异性获益。
越来越多的证据表明，常规疫苗接种可能有助于降低老年人阿尔茨海默病风险。既往队列研究已将流感疫苗接种与较低的痴呆发病率联系起来。一些研究报告称，接种疫苗者在四年内风险降低高达40%。然而，高剂量疫苗等增强型制剂是否比标准剂量疫苗提供更强保护，目前尚不明确。带状疱疹疫苗的证据显示，免疫原性更强的制剂与痴呆风险降低更显著，尤其在女性中。这些发现强调了评估流感疫苗是否有类似效应的必要性。
关于本研究
在本研究中，研究人员考察了高剂量流感疫苗与标准剂量疫苗相比，是否能降低65岁及以上老年人的阿尔茨海默病风险。
研究团队分析了2014年8月至2019年7月期间IQVIA PharMetrics Plus for Academics（PMPA）数据库的数据。队列纳入连续两年以上保险覆盖、且既往无认知障碍或痴呆诊断或治疗的个体。研究人员通过疫苗名称及相应的现行程序术语（CPT）代码在行政索赔中识别流感疫苗接种状态。
为确定新发阿尔茨海默病，研究人员使用国际疾病分类（ICD）代码，并结合美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对症状治疗的药房索赔。新发阿尔茨海默病个体至少有一条阿尔茨海默病相关诊断代码（阿尔茨海默病、老年性痴呆或未特定痴呆）或相关药物处方。纳入老年性痴呆和未特定痴呆代码旨在减少假阴性，但也可能将部分非阿尔茨海默病痴呆误分类为阿尔茨海默病。研究团队将流感季节定义为8月至2月。他们对参与者进行为期三年的接种后随访。
为加强因果推断，研究人员应用了目标试验模拟（TTE），跨越21个连续月度队列，并使用基于倾向性评分的逆概率治疗加权（IPTW）来平衡高剂量组和标准剂量组的基线特征。他们估计了按照方案（PP）和意向治疗（ITT）效应。估计值包括风险差（RD）、风险比（RR）和需治疗人数（NNT）。模型调整了人口统计学、合并症、药物使用和医疗保健利用情况。
二次分析探索了性别和既往疫苗接种史的效应修饰。此外，他们还评估了替代结局，包括轻度认知障碍（MCI）、重复年度疫苗接种暴露，以及佐剂型与标准剂量制剂。一系列敏感性分析检验了稳健性，包括更严格的诊断标准、排除非特异性痴呆代码、基于药物的替代定义、随访时间变化、滞后分析以减少反向因果，以及限制于依从用药的个体。研究团队还评估了阴性对照结局以检验残余混杂。
结果
高剂量疫苗组包括120,775名个体（平均年龄74岁，57%为女性，185,183人-试验）。标准剂量疫苗组包括44,022名个体（平均年龄73岁，56%为女性，53,918人-试验）。参与者平均随访14-15个月（PP分析）和19个月（ITT分析）。
研究人员发现，高剂量疫苗接种与阿尔茨海默病新发风险显著低于标准剂量疫苗接种相关，尤其在接种后最初25个月内。在PP分析中，最大风险差在25个月时达到0.0054，对应NNT为185。在ITT分析中，效应持续至28个月，最大风险差为0.0037（NNT=270）。
性别分层分析显示，女性获益更强且更早，PP分析中在最初13个月内风险显著降低（NNT=417），ITT分析中持续至17个月。相比之下，男性中显著降低出现较晚，ITT分析中在17至24个月之间（NNT=233），而PP分析中男性结果未达统计学显著。连续三年维持年度高剂量疫苗接种与阿尔茨海默病结局风险进一步降低相关，效应持续至27个月（NNT=294）。
敏感性分析总体支持主要发现。更严格的病例定义和滞后分析继续显示高剂量接种后风险降低，其中一项分析在28个月时报告NNT为148。更广泛的结局，包括全因痴呆，也显示风险降低。然而，使用高度限制性定义或仅基于药物的标准时，结果减弱或不显著，可能是因为识别出的病例较少。阴性对照分析未显示关联，支持观察效应的稳健性。
然而，对轻度认知障碍的二次分析结果更为混杂。在部分MCI定义的ITT分析中，H-IIV与S-IIV相比与新发MCI风险增加相关，而更严格的MCI定义则无显著结果。MCI的PP分析大多不显著，除一项较宽泛的定义在13至24个月期间显示风险增加。
结论
研究结果表明，高剂量流感疫苗与老年人阿尔茨海默病风险降低相关，优于标准剂量疫苗。然而，由于随访时间短、基于索赔的诊断以及有限的社会人口学、生活方式和生物标志物数据，这些发现应谨慎解读。该研究使用了美国商业索赔数据库，可能限制了对传统医疗保险成人、无保险人群或其他环境的普遍性。
需要进一步开展前瞻性研究，延长随访时间、纳入多样化人群并采用生物标志物确认的结局，以验证这些发现。未来研究还应探究该关联是否由流感负担减轻或更广泛的免疫机制（包括训练免疫和神经炎症减轻）驱动。由于这是一项回顾性、基于索赔的目标试验模拟而非随机试验，结果应解读为关联性而非确定性因果。
参考文献
Bukhbinder, A. et al. (2026). 高剂量与标准剂量流感疫苗接种后阿尔茨海默病痴呆的风险. 神经学, 106:e214782.
【全文结束】