摘要
败血症以感染引发的失调性全身炎症反应为特征，仍是重大全球健康挑战。药物再利用提供了一种有前景的策略，本研究发现氟伏沙明（FLV）——一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可通过非传统机制显著减轻炎症反应。在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的小鼠败血症模型中，口服FLV预处理7天显著增加了血浆和腹腔液中的抗炎细胞因子IL-10水平。通过脑室内给药研究中枢机制时，发现FLV可广泛降低循环细胞因子水平，包括促炎和抗炎介质。体外实验表明，FLV可直接抑制脂多糖刺激的巨噬细胞炎症因子产生。值得注意的是，这种免疫调节作用与5-羟色胺信号传导和σ-1受体激活无关——这是SSRI传统作用机制。这些发现揭示了FLV的新型免疫调节机制，支持将其作为败血症等炎症疾病的辅助治疗药物进行再利用。
研究方法
动物模型
使用圣保罗大学Ribeirão Preto校区饲养的雄性Wistar大鼠（280±20g），经麻醉后进行盲肠结扎穿刺手术构建败血症模型。实验经该校牙学院动物伦理委员会批准（批准号：2020.1.391.58.3）。
药物处理
实验组每日口服FLV（30mg/kg，相当于人类推荐剂量100-300mg/天的体表面积换算），对照组给予生理盐水。部分实验组通过脑室内注射（5μl，含22.8μg FLV）研究中枢机制。
细胞实验
提取腹腔巨噬细胞进行体外培养，使用LPS刺激建立炎症模型，预先用FLV、σ-1受体拮抗剂（S1RA）或5-羟色胺处理30分钟，检测细胞因子分泌变化。
研究结果
外周机制
FLV预处理显著增加败血症大鼠血浆和腹腔液中的IL-10水平，但不改变促炎因子IL-6和IL-1β的浓度。5-羟色胺耗竭实验证实，FLV的抗炎作用不受5-羟色胺水平影响，且血浆5-羟色胺浓度在败血症状态下保持稳定。
中枢机制
脑室内给药后，FLV显著降低循环中所有检测的细胞因子（包括IL-10），但不影响腹腔局部炎症反应。使用WAY-100635（5-HT1A受体拮抗剂）和S1RA阻断实验显示，中枢FLV的作用不依赖于传统5-羟色胺信号通路和σ-1受体。
体外验证
在LPS刺激的巨噬细胞中，FLV直接抑制IL-1β、IL-6和IL-10的产生，且该作用不受σ-1受体拮抗剂影响。有趣的是，S1RA本身具有抗炎效应，与FLV联用时呈现协同作用。
机制探索
研究团队排除了传统作用靶点：
- σ-1受体非依赖：S1RA阻断实验显示FLV的抗炎作用与σ-1受体无关
- 5-羟色胺非依赖：PCPA耗竭实验和脑区5-HT检测均证实机制独立
- 新型靶点提示：可能涉及迷走神经抗炎反射或下丘脑-垂体-肾上腺轴等中枢调控通路
临床意义
该研究揭示了SSRI类药物的新用途：
- 为败血症免疫调节治疗提供新思路
- 解释了临床观察到的FLV对新冠患者预后的改善作用（NCT04342663）
- 提示需重新评估精神类药物的"脱靶效应"
局限性
- 尚未明确中枢作用的具体分子靶点
- 人兽药代动力学差异需进一步验证
- 临床转化需大规模随机对照试验支持
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