摘要
随着针对痴呆症治疗和筛查的药物和血液生物标记物的发展，对认知功能的准确敏感生物标记物的需求日益迫切。我们曾证明Fastball——一种基于脑电图（EEG）的被动客观识别记忆评估方法——在阿尔茨海默病中对认知功能障碍具有敏感性。本研究首次证实Fastball对痴呆病程早期阶段（轻度认知障碍，MCI）的遗忘性功能障碍同样敏感。53名MCI患者和54名健康老年对照者完成3分钟Fastball任务：被动观看快速呈现的图像并记录EEG信号，同时接受神经心理学评估。结果显示，遗忘型MCI患者的Fastball反应显著低于非遗忘型MCI患者（P=0.001，Cohen's d=0.98）和健康对照组（P=0.005，Cohen's d=0.64），且EEG信号选择性预测了识别记忆功能，而非注意力功能。纵向追踪显示Fastball在健康对照组中具备良好的重测信度，而6例MCI进展为痴呆的患者基线信号呈下降趋势。Fastball作为认知障碍群体记忆评估的有效方法，具有非侵入性、快速施测和低成本等显著优势，可成为MCI认知评估的功能性生物标记物。
引言
早期诊断的必要性
阿尔茨海默病（AD）占全球3200万痴呆病例的大多数。轻度认知障碍（MCI）是正常认知与痴呆之间的过渡阶段，其中40-75%的MCI患者可能发展为AD。早期诊断工具对药物治疗窗口期的延长至关重要：新型疾病修饰性药物在早期干预效果最佳，但当前诊断标准过度依赖神经心理学测试，存在教育和文化偏差。血液生物标记物虽能早期检测病理蛋白沉积，但与认知功能的相关性尚不明确。
Fastball技术原理
Fastball技术基于快速周期视觉刺激（FPVS），通过EEG记录受试者对重复图像（标准刺激）和新图像（奇偶刺激）的神经反应。该方法具有高信噪比、短记录时间优势，无需受试者主动参与（如按键或任务理解），适用于认知受损人群。此前研究已证实该技术对AD患者的记忆缺陷检测准确性。
研究目标
本研究旨在验证Fastball在MCI患者中的应用效果：1）比较遗忘型（aMCI）与非遗忘型（naMCI）患者Fastball反应差异；2）评估Fastball与神经心理学测试（ACE-III、DMS-48、PVT）的相关性；3）检验Fastball的重测信度及对认知衰退的敏感性。
方法
研究对象
招募53名MCI患者（依据NINCDS-ADRDA标准）和54名健康老年对照者（HOA），排除癫痫、神经系统疾病或视力障碍患者。7名aMCI和4名naMCI患者因健康原因未完成1年随访。
Fastball任务设计
- 编码阶段：受试者命名并辨别8张目标图像与干扰图像
- 刺激呈现：416张标准图像（4/5概率）与8张奇偶图像（1/5概率）以3Hz频率交替呈现（166ms/图像）
- 注意力监测：10%试次中要求受试者对中央十字变色作出按键反应
- 后测试：识别8张奇偶图像与16张相似干扰图像的二选一任务
神经心理学评估
- ACE-III：全面认知功能（注意、记忆、语言、视空间等）
- DMS-48：视觉识别记忆（独特图像、配对图像、抽象图案）
- PVT：持续注意力（反应时间、漏诊次数）
EEG记录与分析
使用8通道Enobio系统采集EEG信号（采样率500Hz），经平均参考重定位后降采样至120Hz。通过傅里叶变换计算3Hz（标准刺激）和奇偶刺激基频（0.6Hz）及其谐波的信噪比（SNR），最终取0.6Hz及其8个谐波的平均SNR作为指标（f+）。
结果
Fastball神经识别表现
遗忘型MCI患者在f+指标上显著低于非遗忘型患者（d=0.64）和健康对照组（d=0.98）（图3），且组间无显著基础视觉加工（3Hz响应）差异。
行为学识别表现
- 标准图像识别：各组正确率无显著差异（H=1.82, P=0.403）
- 奇偶图像识别：遗忘型患者正确率显著降低（U=344, P<0.001），反应时间更长（U=289, P<0.001）
神经心理学评估
- DMS-48：遗忘型患者在所有图像类型识别中均表现最差（H=45.35, P<0.001）
- PVT：MCI患者总体漏诊次数更多（H=25.3, P<0.001），遗忘型患者反应时最慢（U=556, P=0.002）
预测模型
f+指标显著预测ACE-III记忆子量表得分（β=6.46, 95%CI 2.71-10.65），其预测作用具有记忆特异性（表3）。而行为学准确率同时预测记忆与注意力功能，显示其易受注意力干扰。
重测信度（健康对照组）
单次测量的组内相关系数（ICC）为0.58（一致性）和0.56（绝对一致性），平均测量时提升至0.74和0.72，显著优于ACE-III记忆子量表的0.38。
讨论
Fastball通过EEG提供被动、客观的识别记忆评估，其神经信号（f+）可特异性检测MCI的遗忘性损伤。相较于传统测试，Fastball避免了教育、文化等因素的干扰，且使用成本低廉、可扩展性强的EEG技术。本研究证实：
- Fastball能区分aMCI（n=33）与naMCI（n=20）及健康对照组（n=54）的神经反应
- 1年随访显示健康对照组信号稳定性良好（ICC>0.58）
- 转化为AD的6例患者基线f+值低于稳定MCI患者，提示潜在预测价值
研究局限性包括转化病例数较少，未来需延长随访时间验证其预后价值。本研究为Fastball作为阿尔茨海默病早期认知标记物提供了关键证据，其与血液生物标记物的联合应用可能进一步提升诊断效能。
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