摘要
尽管心血管医学取得了巨大进步，但在改善冠状动脉疾病（CAD）的预防和治疗策略方面仍然存在重大机遇。关键的限制在于对疾病形成和进展机制的理解。冠状动脉解剖结构在局部血流动力学中起着重要作用，调控着内皮健康，从而影响病理生理反应。患者之间冠状动脉解剖结构的显著差异，以及不同人群之间的显著趋势，增加了理解疾病进展细节的复杂性。本综述涵盖了冠状动脉血流研究当前状态和认识的各个方面。我们总结了当前关于冠状动脉解剖血流动力学效应及其评估和分析方法的知识。我们讨论了医学成像技术和计算血流动力学分析的最新进展。基于所审查的文献，我们识别了该领域持续存在的知识差距和挑战。然后，我们阐述了未来的方向和机遇，以增进对具有大规模人群代表性的个体中CAD基本机制的理解，以及这如何可能转化为临床实践。
关键点
• 尽管是全球发病率和死亡率的主要原因，但在冠状动脉疾病（CAD）整个过程中对个体风险的评估仍然不足。
• 冠状动脉血管解剖结构在个体间差异很大，驱动着影响CAD基础内皮细胞健康的局部血流动力学，表明冠状动脉解剖可能成为一个有用的替代标志物，以在疾病的所有阶段细化并个性化CAD风险评估。
• 该领域越来越关注基于患者特异性冠状动脉解剖的血流动力学分析，考虑到日益增强的解剖细节表征能力和更大规模的分析能力。
• 对解剖特征对CAD综合效应的理解仍然有限。模糊性的主要原因包括体内验证的挑战、需要更多整个冠状动脉树的分析、缺乏大规模人群特异性研究，以及需要更精确和一致的解剖特征定义。
• 存在若干机遇：（1）通过使用先进成像技术纳入更广泛的人群特异性因素（包括边界条件）来增强患者特异性冠状动脉数据集。（2）开发创新的机器学习方法以大规模自动化冠状动脉分割和血流动力学分析。（3）探索不同条件下整个动脉树所有解剖特征对局部血流动力学的相互依赖效应。
1 引言
冠状动脉疾病（CAD）作为发病率和死亡率的主要原因，持续增加全球范围内的社会和经济负担，并伴有显著的社会经济差异[1, 2]。动脉粥样硬化斑块是最常见的CAD类型，其特征是一种慢性进行性病理过程[3]，冠状动脉血管因动脉粥样硬化发展而变窄，逐渐导致心肌供血不足，引起气短、胸痛、心力衰竭甚至死亡[4]。
有趣的是，动脉粥样硬化疾病更可能在解剖结构复杂的冠状动脉节段形成和进展[5]，因为血流引起的血管壁剪切力影响内皮功能[6]。事实上，“风险解剖”的概念最初由Friedman等人[7]在1983年提出，表明血管几何特征可能导致个体和人群之间的动脉疾病。分叉周围区域和严重弯曲的节段具有较高的病理生理过程风险[5, 8, 9, 10]。计算研究已证实这些区域存在不利的血流动力学分布[11, 12, 13]，并证明了解剖特征（如分叉角、血管曲率和直径）的效应是相互依赖的，对局部流动模式产生综合影响[11]。理解风险解剖可以通过识别没有标准可改变风险因素（SMuRFs）的个体来改进当前的风险评估策略[14, 15]。没有SMuRFs的患者在急性冠脉综合征病例中所占比例不断增加，并且表现出更高的院内死亡率和心源性休克发生率[15]。尽管取得了最新进展，但风险解剖尚未得到完全理解，从而限制了其迄今的临床应用。
此外，血液流动特性受到局部冠状动脉解剖的复杂影响。解剖特征通过其对血流动力学的影响，是决定疾病发生和进展的因素之一[5]。近年来，越来越多的工作致力于识别导致不利血流动力学的患者特异性冠状动脉血管特征。此外，理解和分类随年龄和疾病阶段的动脉解剖重塑将进一步阐明这一动态过程，由于冠状动脉在个体之间[16]和人群组之间[17]差异很大，这一直具有挑战性。
近年来，由于计算资源的可及性提高和成本降低、更先进的成像技术[18]、越来越多的开放获取数据集[19, 20, 21]，以及改进的（尽管尚未标准化）分割能力[22]，超越少数患者特异性病例的更复杂、更大规模的考虑已成为可能。将计算方法与临床信息相结合，对CAD机制的理解不断推进。这一策略正吸引着心血管临床医生越来越多的兴趣，并显示出未来临床应用的强大前景[23]。
评估解剖和血流动力学特征对CAD的影响包括几个步骤（图1），此处对各步骤进行了概述。首先，我们概述了适用于冠状动脉树成像的最新侵入性和非侵入性成像技术的快速发展领域，随后介绍了当前和新兴的分割方法。接下来，我们讨论了分析CAD的不同数值方法，重点关注当前最佳实践以及最新发展和机遇。然后，我们讨论了“风险解剖”假说[7]，在这一最新技术发展和方法的背景下对其重新评估，以及它们的最新发现和如何转化为当今和未来的临床实践，通过突出剩余的挑战和由此产生的机遇。
（图1：研究风险解剖的主要步骤。最后两个模块之间的双向箭头表示数值方法选择与解剖特征效应评估之间的相互作用）
2 图像采集与重建
相关的图像采集在冠状动脉研究中起着至关重要的作用。本节讨论了与该领域相关的最新技术进展和图像后处理方法。
2.1 冠状动脉成像技术
有多种冠状动脉成像技术可用于描绘冠状动脉解剖（表1），可分为非侵入性（计算机断层扫描冠状动脉造影：CTCA，磁共振血管造影：MRA）和侵入性技术（侵入性冠状动脉造影：ICA，光学相干断层扫描：OCT，血管内超声：IVUS）。侵入性成像通常更昂贵，患者风险更高[28]，尽管传统上它提供比非侵入性成像更高的分辨率，从而提供更好的诊断信息。近年来，非侵入性成像模式在评估冠状动脉斑块范围和成分方面的能力日益得到认可，同时相比侵入性方法更保守且成本更低[29]。此外，非侵入性技术可以纳入新的评估特征，直接与CAD风险分层相关，例如与斑块发展和心律失常相关的心外膜脂肪组织[30, 31]，以及通过细胞外体积（ECV）评估的心肌纤维化[32]。这些新特征还可以利用最新的超高空间分辨率技术实现更深入的斑块特征描述，以评估斑块易损性[33]。最近，AI增强的成像软件，如Vitrea[34]、Tera Reco[35]、Artrya[36]、Cleerly[37]和Medis[38]已经出现，提供机器学习训练的血管壁评估，增强风险分层能力。
然而，直接的血液动力学评估仍然有限，因为任何微小的管腔边界不确定性都会显著影响后续分析的有效性[39]。最近的临床研究试图推动这些现有边界，其中EMERALD试验[40]将计算流体动力学（CFD）与CTCA相结合来预测冠状动脉斑块破裂，开发了一个风险预测因子，在识别易损斑块方面优于传统的CTCA斑块尺寸和特征评估，可用于一级和二级预防[40]。因此，考虑到所有权衡，迄今为止优选的非侵入性模式仍然是计算机断层扫描（CT），它提供血管解剖和有限的斑块钙化信息[41]，并且与其他唯一的非侵入性冠状动脉成像选项——磁共振成像（MRI）相比，分辨率要高得多。
尽管如此，CTCA需要大量的后处理并使患者暴露于辐射[42, 43]。即使有当前的空间和时间限制，MRI技术也可以在没有对比剂注射或辐射的情况下提供动脉结构、斑块诊断、微血管功能障碍、心肌灌注以及血流速度和容积流量信息[43]。对于有碘对比剂禁忌症或需要随时间重复成像的患者尤其有用[43]。总体而言，在长期追求全面成像评估以作为单一非侵入性、安全且便捷的诊断、风险管理和治疗决策方法的努力中，问题仍然是基于CT的方法会占主导地位，还是MRI技术会超越它们。基于CT的方法需要辐射，而MRI技术面临提供更高时间、空间分辨率的持续挑战，扫描时间较长导致运动伪影，成本仍然很高，且可及性有限，因为幽闭恐惧症或金属植入物使许多患者无法使用[44, 45, 46]。已经开发了压缩传感人工智能（CSAI）框架，通过加速采集时间和增强图像质量来克服MRA的局限性[47]。
ICA仍然是冠状动脉狭窄检测的金标准。它比非侵入性的CTCA更准确[48]，特别是考虑到最新的超高分辨率扫描仪尚未广泛可用。然而，ICA不提供有关斑块成分或血管壁特征的信息，这限制了其在评估斑块易损性方面的作用。
对于需要详细冠状动脉评估（超出管腔狭窄）的高危患者，血管内成像技术如IVUS和OCT提供了更深入的见解。OCT的分辨率比IVUS高十倍，因此非常适合分析易损斑块和评估支架植入后的并发症，包括支架贴壁不良和新生内膜增生[49]。IVUS的血管穿透深度比OCT大2.7倍，使其更适合分析深层斑块负荷、血管重塑和整体斑块负荷量化[49, 50]。频谱虚拟组织学（VH-IVUS）分析[51]是斑块量化和特征描述的金标准，能够检测斑块边界和体积，并评估血管重塑——包括正性（向外）和负性（向内管腔）重塑——跨越内膜、中膜和外膜[52, 53, 54]。
为了解决局限性，已经开发了先进的成像技术。例如，CTCA相关的辐射暴露已通过最新进展如迭代重建技术和光子计数CT显著降低，这些技术在降低辐射剂量的同时提高了图像质量，实现了更高的成像分辨率和更少的伪影[55]。此外，混合成像系统整合了多种模式以利用其互补优势。整合式IVUS-OCT导管结合了IVUS和OCT以实现增强的血管成像[56]。NIRS-IVUS整合了近红外光谱（NIRS）以增强斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节的区分，同时保持深层组织穿透[57]。新型DeepOCT-NIRS多模态系统实现了高分辨率、深度穿透的冠状动脉内成像及联合配准的NIRS基脂质识别[58]。正电子发射断层扫描（PET）/CTCA能够非侵入性评估斑块特征，包括斑块炎症和易损性[59, 60]。然而，这些技术尚未在临床实践中广泛采用，仍主要局限于研究环境。对于患者诊断，表1中的成像技术由于可及性、成本和易用性等因素仍然是首选方法。值得注意的是，成像技术正接近通过AI增强进行优化的临界点，这将在不久的将来在医学成像、诊断和预防方面取得重大进展。具体而言，AI驱动的斑块特征描述、自动狭窄定量和基于机器学习的血流动力学风险分层是新兴的应用，有望显著提高诊断准确性并加速临床决策[61, 62, 63, 64, 65]。
2.2 冠状动脉几何分割
冠状动脉图像需要后处理来重建和描绘三维管腔结构。对于心脏容积扫描技术（如CTCA或MRA），标准的后处理协议，如曲面多平面重建（MPR）和容积渲染[66]，可以实现狭窄和斑块的半定量表征，由此可以通过各种手动或自动方法重建冠状动脉树的三维计算模型[22]。在血管内成像（如IVUS或OCT）期间，获取二维动脉横截面。融合技术结合多种成像技术，可以同时评估整体冠状动脉解剖与高分辨率斑块和血管壁特征，例如ICA与OCT结合[67]，或CTCA与IVUS结合[68, 69]，通过沿血管中心线进行校准和配准。
此外，从CTCA图像进行冠状动脉树分割和三维重建[22]，以及其他方法如ICA[70]、OCT[71, 72]和IVUS[73]，在过去十年中取得了显著进展。以前，关键分割过程严重依赖手动验证，利用半自动分割工具，如开源库3D Slicer[74]、ImageJ[75]、Blender[76]、血管建模工具包（VMTK）[77]、Simvascular[78]或商业软件，如Materialize Mimics[79]或OsiriX[80]。AI驱动的方法，特别是基于深度学习的分割，已越来越多地补充传统方法。
这种劳动密集且耗时的过程最近已转向更自动化的方法，主要基于利用标注数据集进行训练的完全监督深度学习方法。自2017年以来，全自动体素神经网络已越来越多地用于冠状动脉分割[22]。然而，完全监督深度学习需要大量标注数据集，获取这些数据集可能昂贵且耗时。为了解决这一限制，半监督学习已经出现，利用少量标注数据与大量未标注数据相结合来提高模型泛化能力。多模态学习整合来自不同成像技术（如CTCA、OCT、IVUS）的信息，通过捕捉在单一模态中可能不可见的互补特征来增强分割性能。此外，领域适应技术通过对抗学习、风格迁移或自训练对齐特征分布，有助于减轻模型在不同数据集、扫描仪或成像条件下应用时的性能下降[81]。除此之外，无监督学习因其消除了对标注数据的需求而获得关注，依靠自监督技术、聚类或生成模型来提取有意义的特征表示[82]。
尽管如此，自动分割方法面临持续挑战：（1）图像噪声、患者和心脏运动导致的运动模糊以及伪影——显著的冠状动脉钙化和支架植入物在CTCA图像中引起高伪影，甚至阻止最新神经网络预测真实管腔边界[83, 84]。类似地，软斑块的Hounsfield单位值接近周围心脏组织，使得神经网络难以区分和表征狭窄严重程度[83, 84]。（2）可变的图像质量——神经网络通常在由与训练图像相同的扫描仪按照相同协议生成的原始图像上具有最高的预测效能。当应用于外部数据集时，可能由于过拟合或欠拟合导致偏倚预测，从而使整体性能下降[83]。虽然领域适应技术提高了泛化能力，但其有效性仍依赖于数据集，需要进一步改进。（3）血管复杂性——冠状动脉复杂而迂曲，患者间存在显著变异和可能的先天性不规则性。在没有此类样本的数据上训练的算法很可能错误识别重要的冠状动脉特征[22, 84]。少样本学习在解决这一局限性方面显示出希望，但其有效性取决于多样化参考样本的可用性[85, 86]。因此，当分割和重建已由专家多次验证（观察者内）或由两名或更多专家独立验证（观察者间）时，传统的手动或至少半手动方法仍被认为更准确。
受益于这种日益增长的发布和共享标注数据集的开放性[19, 20, 21]，全自动方法预计在未来几年加速发展。这些进展进一步支撑着相关的机器学习工作，以增强图像质量和伪影处理，包括噪声降低和超分辨率方法[84]。因此，来自更大、更多样化人群的图像特征，以及扫描仪供应商和图像质量的变化，将有助于未来算法所需的训练，以提高整体预测准确性和泛化能力。
3 冠状动脉血流动力学的计算分析
数据获取和图像分割后，可以进行CFD模拟来评估冠状动脉血流（图2），提供比从CTCA图像可直接测量的冠状动脉解剖和斑块特征更完整的血液动力学参数集。
（图2：典型冠状动脉分叉CFD分析工作流程。（a）从医学图像生成虚拟表示。（b）选择感兴趣区域和血管表面平滑。（c）平滑后的模型可以转换为计算机辅助设计文件进行进一步修改，如虚拟支架植入。可以导出为STL文件直接导入CFD软件。（d）计算网格生成和了一个好的开端。血流储备分数（FFR）是计算血流指标成功转化为临床实践的一个典型例子。FFR评估冠状动脉狭窄的功能性严重程度，从而指导经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的策略。传统上，FFR的测量需要一个侵入性操作，即使用压力导丝在药物诱导的充血状态下探测狭窄处的压力差。计算建模的最新进展使得从图像（包括 CTCA [87, 88]、ICA [89]、OCT [90] 和 IVUS [91]）计算 FFR 成为可能。值得注意的是，定量血流分数（QFR）（来源于 ICA）和 FFR_CT（来源于 CTCA）已分别被欧洲心脏病学会（ESC）[92] 和美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）[93] 指南推荐，支持其临床实施。
QFR 能够在 ICA 期间进行无导丝的功能评估，但其准确性依赖于操作者的专业知识和血管造影图像质量 [94]。QFR 可能不适用于主动脉-开口病变、严重血管迂曲或血管造影上血管重叠的病例 [94, 95]。FFR_CT 提供了对特定病变缺血的非侵入性评估；然而，尽管其对严重狭窄表现出色，但在中度病变[96, 97]和伴有广泛冠状动脉钙化的患者[98]中其准确性会下降，因此在解读临界结果时需要谨慎。尽管存在目前的局限性，QFR 和 FFR_CT 代表了计算血流动力学向临床适用工具的成功转化。尽管其诊断性能仍需进一步改进[99]，但在评估新的计算方法时，QFR 和 FFR_CT 是理想的基准参数。
通过非侵入性 CTCA 成像和计算模拟获得具有临床重要性的血流动力学指标，为患者带来了真正的好处，例如更低或可忽略的手术风险以及显著降低的成本[100]。要做到这一点，应仔细考虑适当的维度保真度、数值方法和技术、边界条件以及不确定性分析。
3.1 数值方法
冠状动脉血流可以使用不同保真度的模型进行建模（图 3），包括零维（0D）集总参数模型、一维（1D）分布参数模型、二维（2D）平面模型或三维（3D）全流域模型。集总参数模型是降阶血管模型，能够有效地量化指定血管长度内血压、血流和阻力的变化[102]。虽然它具有最低的计算成本，但集总参数模型无法解析局部的血流动力学张量。1D 血流模型假设均匀的剖面、圆形横截面和均匀的材料行为，能够模拟伴随着沿血管的脉搏波传播的血流[103, 104, 105]。2D 模型表征平面内的局部流动模式，代表三维流动域，例如当流体域具有轴对称性时。全尺度 3D 模拟考虑了所有三个空间维度的变化，提供了最详细的血液流动信息，但需要最大的计算成本。不同尺度的模型可以独立使用或组合使用（图 3）。例如，冠状动脉循环的多尺度模型先前已纳入降尺度模型（例如 0D 或 1D 模型），然后为全尺度 3D 冠状动脉模拟提供动态边界条件[106, 107, 108, 109]。
（图 3：心血管计算建模方法概述。单尺度建模包括 0D、1D 和 3D 模型，各有不同的空间维度级别。多尺度耦合集成了这些模型，以实现全面的血流动力学模拟，在计算效率与完整心血管系统考虑之间取得平衡。）
求解血流控制方程可以应用各种数值方法，包括有限体积法（FVM）、有限元法（FEM）、格子玻尔兹曼法（LBM）和光滑粒子流体动力学（SPH）。可用于心血管模拟的各种开源和商业求解器，将在表 2 中列出。虽然不太流行，但 LBM 在大规模并行化方面具有优势，而 SPH 适用于具有复杂几何形状和移动边界的问题，但更常用于心脏和大脑模拟，在这些领域其优势更为突出[120, 121, 122]。相比之下，使用 OpenLB [123] 和 DualSPHysics [124] 等软件包设置 LBM 和 SPH 需要大量专业知识。为了支持临床和科研应用，也存在具有用户友好平台的集成软件解决方案，例如心血管血管造影分析系统（CAAS），用于提供成像数据和血流的定量分析[125, 126]。
（表 2 略，原文列举了常用求解器）
冠状动脉血流动力学模拟可以以稳态方式执行，量化特定时间点的血流动力学，或者以瞬态方式执行，表征一个心动周期内血流的变化。取决于研究目标，FFR 的模拟只需要在充血条件下进行稳态流体动力学模拟。然而，量化时间依赖的血流动力学指标，例如时间平均内皮剪切应力（TAESS）、振荡剪切指数（OSI），则需要模拟整个心动周期并持续几个周期以最小化瞬态启动效应，因此计算代价更高。
最近提高计算效率的趋势是采用卷积神经网络来预测感兴趣的流动参数，从而允许部分甚至完全避免在每个时间步求解控制方程以获得完整的流场[127, 128, 129, 130, 131, 132]。一种新兴的神经网络模型是物理信息神经网络（PINNs），它将控制方程（如纳维-斯托克斯方程）直接嵌入到神经网络训练过程中，确保解与底层物理更一致[133, 134]。通过将物理理论与多保真度和多模态数据相结合，PINNs 显示出对大型训练数据集的依赖性降低[135]。PINNs 最近已被用于重建主动脉、左心室和脑动脉瘤中的速度场[136, 137, 138, 139]，并估计降阶模型的参数[140]。最近的研究强调，虽然 PINNs 可能足以估计降阶模型，但准确重建速度场可能具有挑战性。例如，Aghaee 等人证明，虽然 PINNs 可以重建层流条件下的速度场，但在可能典型于严重冠状动脉狭窄或主动脉缩窄的扰动和高频流动条件下，其准确性会大幅下降[137]。Garay 等人最近的另一项研究表明，PINNs 可用于重建降阶模型参数，这可能对在冠状动脉 CFD 模拟中分配边界条件有意义；然而，与 Aghaee 等人的研究类似，这些作者指出，全局速度，尤其是涡旋结构，无法被准确重建。其他作者也注意到了类似观察结果，突显了 PINNs 在重建复杂流动模式方面的挑战[139]。应该探索 PINNs 的最新发展，如自适应采样、域分解、PINNs 残差自适应采样，以提高 PINNs 的准确性。
卷积神经网络（CNN）已被应用于基于几何特征预测冠状动脉分叉周围的内皮剪切应力（ESS），也称为壁剪切应力（WSS）的分布，实现了与 CFD 结果偏差小于 5% 的高精度，同时将模拟时间从 2 小时显著缩短到不到 2 分钟[127, 128]。
尽管如此，神经网络的准确性在很大程度上取决于训练数据的数量和质量。因此，它们继承了先前模拟的不确定性，并且无法生成超出已模拟范围的新指标。此外，对于复杂的血管几何形状，例如超出冠状动脉分叉范围的，快速估计血流动力学参数仍然具有挑战性。它需要更大规模的训练数据集和进一步的网络开发，然后才能有效应用于整个冠状动脉树、支架置入或狭窄动脉[63, 141, 142, 143]。
3.2 数值假设
3.2.1 流变学
为了求解流体流动的控制方程（即纳维-斯托克斯方程和连续性方程），需要知道血液的粘度。尽管血液是非牛顿流体，通常使用 Carreau-Yasuda 模型、幂律模型和广义幂律模型进行建模，但在低剪切环境中需要这些模型来解析近壁流场[144]。然而，根据研究问题的不同，计算强度较低的牛顿假设可能就足够了[145, 146]，并且一些研究认为关于血液流变学的假设对血流动力学的影响可以忽略不计[147]。
3.2.2 壁顺应性
尽管冠状动脉血管壁是顺应性和可变形性的，但现有的大多数研究将其建模为具有无滑移条件且无厚度的刚性表面[11, 148, 149]。一系列比较研究支持刚性壁假设，基于对健康[150]、病变[151]或支架置入[152]的冠状动脉进行的刚性壁与可变形血管壁的周期平均近壁血流动力学之间的一致性。然而，据报道，瞬时血流动力学在流固耦合（FSI）和纯 CFD 之间存在差异[153]，特别是冠状动脉周期性运动对 OSI 的影响[154]，表明有必要使用 FSI 来量化心动周期中特定时间点血管壁的变形和位移。
因此，应该使用 FSI 方法来考虑血管与血流的相互效应，并模拟流体域与固体域之间的力[155]。流体与结构域之间的耦合可以是“单向的”（单向 FSI）或“双向的”（双向 FSI），对于前者，流体模拟结果作为边界条件输入结构分析，而对于后者，数据要么在每个时间步交换（即分区 FSI），要么同时求解（即整体 FSI）[156, 157]。
FSI 更常用于支架设计，其中壁变形可能产生更大的影响[158, 159, 160]，以及易损斑块研究[161, 162]。该领域的一个关键局限性是缺乏对材料模型的理解来执行高保真度 FSI。虽然通过 IVUS 测量可以体内表征心血管组织特性[27, 163]，但也通过单轴或双轴加载和压痕测试进行了大量离体努力。在这些测试之后，可以推导出本构模型（例如超弹性 Mooney-Rivlin 模型[164]）中的参数，以表征动脉组织的力学响应。然而，由于不一致的切除方案（例如，死后切除时间）和实验条件（例如温度），测量的参数数量在不同研究中存在差异，且标本间差异巨大[165]。实验数据表明，动脉组织特性是高度非线性和各向异性的，为此提出了 Holzapfel 应变能模型来表征各向异性行为和胶原纤维取向，其中动脉层被视为相对于圆柱轴对称分布的不同纤维增强材料[166]。因此，在解读冠状动脉 FSI 结果时应谨慎行事。虽然无法直接比较血管壁上的内皮剪切应力，但模拟的流场参数，如流速和波形，可用于间接验证结果。例如，在主动脉的 FSI 模拟中，流场参数与体内[167]和体外[168]测量结果进行比较，以验证 FSI 设置。为了量化材料属性变化的影响，可以考虑进行 FSI 或体外实验的参数研究，假设覆盖正常范围的不同材料属性。理想情况下，所得的血流场还应与体内测量结果进行验证。
尽管冠状动脉 FSI 存在局限性，但该方法有望增进对斑块易损性[169]和破裂风险[170]的理解，因为 FSI 是唯一能够模拟在心脏运动和血管壁顺应性共同影响下的血流的方法，确保更真实地表征体内斑块应力和应变[171]。
3.2.3 入口和出口边界条件
边界条件在冠状动脉 CFD 分析中至关重要，因为它们直接影响模拟的保真度。表 3 总结了冠状动脉分叉模拟的常见边界条件。入口或出口条件可以根据体内测量的速度或压力数据确定。具体而言，体内速度数据可以通过心肌梗死溶栓治疗（TIMI）帧数[175]、血管内多普勒超声[173]或连续热稀释法[174]获得。体内压力波形可以在 ICA 期间使用压力导丝获得[172]。然而，收集这些数据通常具有挑战性，并且在临床实践中不常规执行，从而阻碍了大规模患者特异性研究。
（表 3：常见边界条件总结，略）
当体内数据不可用时，可以应用通用边界条件。一种常见策略是根据入口处的平均直径缩放波形或周期平均入口流量[176, 177, 178]。可以在每个分叉处应用流量分配策略来推导出口的流量[176, 184]。常用的标度定律和流量分配比，称为 Doriot 匹配，基于 Murray 定律。当与体内测量结果比较时，这种经验性调整使得入口处流量与直径之间（R² = 0.87）以及子分支之间的流量分配比（R² = 0.70）具有稳健的相关性[176]。因此，基于 Doriot 匹配的标度定律和流量分配策略可以在缺乏体内数据时有效地用作边界条件。需要注意的是，当使用速度边界条件时，应将一个入口或一个出口设置为自由出口，以避免过度约束模拟。
或者，文献中常用参考压力应用于出口。然而，压力或流量条件可能无法捕捉由充血条件下显著狭窄引起的流动再分布[185]。在这种情况下，使用表征远端微血管阻力的集总参数网络的多尺度模型可以动态地产生接近体内测量的局部血流动力学[185]。一个调节良好的 Windkessel 模型可以产生生理性的压力波形和数值，因此比通用边界条件更符合体内测量结果[180, 181]。
当使用降阶模型（例如集总参数模型）为 3D 冠状动脉模拟提供边界条件时，参数调整成为确保生成的边界条件生理真实性的关键步骤[186, 187]。调整过程涉及求解一个逆问题，即识别一组可靠的阻力和顺应性，以再现体内测量的流量或压力波形。存在多种优化方法来改进参数估计，包括最小二乘优化[188, 189]、贝叶斯估计[190, 191]和数据同化技术[192, 193]。尽管最近使用机器学习的技术发展已自动化了这一过程[194]，但参数调整仍可能导致局部最优，特别是当存在多个耦合界面时，这会显著扩展参数空间。纳入某些体内测量的流动参数可以为参数估计提供额外的约束[186]。在缺乏体内数据的情况下，可以使用流量分配策略来估计出口流量以约束模型[185]。
3.2.4 验证、确认和不确定性量化
计算建模是研究冠状动脉血流动力学的一个强大工具，然而关于其可信度的问题仍然存在[195]。各种因素会影响模型精度，在数学和物理建模过程中引入不确定性，包括几何重建、材料属性赋值和边界条件设定[195, 196]。为了建立计算建模的可信度，验证、确认和不确定性量化（VVUQ）是推荐遵循的过程[197, 198]。
验证确保计算模型正确地实现了底层数学模型，评估数值精度并减少离散误差[197]。通过控制离散化过程可以降低由模拟设置带来的不确定性。为了将数值误差保持在可接受范围内，需要精细的空间和时间网格[199]。网格收敛性测试可以确保空间网格的精细度[199, 200]。复杂区域（如狭窄和分叉）的计算网格通常需要更精细的网格来准确解析流动，特别是近壁区域，同时确保数值稳定性。对于瞬态模拟，选择适当的时间步长以及每个时间步的迭代收敛性，配合离散误差估计，可以减少不确定性[199]。网格依赖性测试确保空间和时间分辨率足够精细，以平衡精度和计算成本，防止不必要的细化（这些细化不会显著影响结果）[201]。
验证确定数学模型是否准确地代表了感兴趣的现实[197]。影响验证精度的主要因素之一是边界条件的不确定性[199, 202]。在缺乏体内流量和压力测量的情况下，一种常用方法是使用根据患者特异性血管直径缩放的通用边界条件，这目前可能是评估大型回顾性数据集中近壁血流动力学的唯一选择[203]。然而，通用边界条件可能无法准确反映流动条件。即使有体内测量结果，与测量相关的不确定性也会影响解的精度。例如，多普勒超声和帧数方法需要估计横截面积或水力直径来计算流量。图像质量和处理策略影响横截面估计的误差[204]。此外，帧数方法对图像采集帧率敏感[204]。尽管热稀释法可以直接测量血流量，避免了多普勒超声和帧数方法的问题[175, 204]，但它需要灌注介质、导丝侵入和操作经验，这可能会引入新的不确定性[174, 204]。
值得注意的是，边界条件（包括通用波形）会导致 ESS 幅度的差异，这可以在 ESS 归一化后减小[205]。因此，改进的分析策略可以减少模拟的不确定性。未来标准化的模拟设置、边界条件和结果处理策略将允许跨研究比较，然后再进一步发展当前的测量技术。
不确定性量化（UQ）有助于识别计算模型由于输入数据的固有变异性或知识缺乏而可能存在的局限性[197]。在动脉血流数值模拟的背景下，已经使用了不同的方法来量化不确定性，例如蒙特卡罗方法和高斯过程替代模型[206, 207, 208]。这些方法已被用于优化边界条件[209]和计算感兴趣量（QoI）对参数不确定或可变值的敏感性[207, 209]，以确定计算的置信度。在诸如蒙特卡罗模拟的随机方法中，针对控制变量的大量随机值计算 QoI。因此，可以量化 QoI 的变异性并将其与输入参数的变化相关联[210]。使用高斯过程进行不确定性量化是通过利用有限数量数据点的信息以及基于给定核函数推导的插值值的变异性来实现的[209]。然而，由于执行此类不确定性量化分析需要大量模拟，因此更常使用降阶模型，如 0D [207] 或 1D 模型[209, 210]。
4 冠状动脉解剖与血流动力学的相关性
4.1 血流、血流动力学与病理生理学相关性
CAD 是由于血管功能障碍导致血管壁发生不良重塑，进而引起心肌供血不足。内皮细胞调节着暴露于血流的机械剪切力下的血管功能[211]。在某些情况下，由扰动流引起的沿血管壁的不利应力分布可导致内皮功能障碍和炎症，引发 CAD 的发生和进展[212]。因此，疾病更可能在解剖特征复杂的区域形成，在这些区域，由于管径变化和流路偏离，血流模式受到影响（图 4）。
（图 4：形状因素和血流动力学示意图。（a）左冠状动脉树的一个几何示例。（b）冠状动脉形状因子的定义。（c）曲率和迂曲度的数值定义。（d）冠状动脉中典型流动模式和近壁血流动力学的可视化。本文中所有 3D 模拟均使用 ANSYS CFX 进行。）
几种血液流动指标和模式已被确定为与冠状动脉斑块发展相关（表 4 和表 5）。为了量化与内皮功能相关的相关机械力，已经开发了基于血流动力学壁的指标（表 44.1 血流、血流动力学与病理生理学相关性（续）
(表4 和 表5 此处略，详列了各种血流动力学指标及其定义、数学公式和临床意义)
其中，最成熟的血液动力学指标是内皮剪切应力（ESS），它表示作用于血管壁的剪切应力向量的大小（即长度），而未捕捉方向变化或时间变化。其他重要指标包括：时间平均ESS（TAESS）、横向ESS（transESS）、振荡剪切指数（OSI）、相对停留时间（RRT）和拓扑剪切变异指数（TSVI）。低且振荡的ESS会促进促炎状态[211]和动脉壁重塑[223]，而不利的高ESS则与斑块的失稳和破裂相关[227]。高OSI与脂质积聚和斑块侵蚀相关[229、230]，高RRT与动脉粥样硬化斑块钙化和坏死相关[203、225]。TSVI量化了内皮剪切力沿心动周期收缩和扩张作用的变异性[231]，高TSVI预示着未来可能发生心肌梗死的区域[203]。
类似地，基于非动脉壁的全局指标包括螺旋流、回流、二次流和喷射流。生理条件下的动脉血流表现出螺旋模式[237]。螺旋流可以调节管腔表面的剪切应力分布，从而对疾病形成具有保护作用[218, 219]。使用多个螺旋度指标（表5）来量化产生螺旋流的强度和旋转特征（图5）。回流发生在主流遇到障碍物时，导致反向流动和涡流。Dean（1959）在弯曲管道中首次研究的二次流[238]，揭示了弯曲段中从外表面到内表面的二次流运动。冠状动脉中的二次流模式以一对反向旋转的涡流为标志[13]，当流在分叉处被分割或进入弯曲段时发生[239, 240]。目前尚无既定的量化冠状动脉二次流的方法。对于梗阻性疾病（图6c），斑块狭窄的区域主导局部血流动力学[13]。狭窄增加了局部流速，导致更高的ESS[251]和比健康病例高一个数量级的螺旋强度[12]。
（图5及图6展示了流线、近壁血流动力学分布及支架影响等，此处文字描述从略）
尽管不利的血流动力学指标与异常内皮功能相关，它们尚未常规转化为临床应用。缺乏普遍认可的预测性血流动力学指标阈值限制了其临床应用。例如，不同研究对ESS被视为不利低的阈值提出了不同数值（0.4 Pa [12、148、213、214]，0.5 Pa [11、13、215]，0.6 Pa [149]，1.0 Pa [216]，1.2 Pa [217]，或三分位划分[218-220]）。因此，通过多中心随机对照试验检验既定血流动力学标志物的预后表现，将有助于未来研究确定适当的阈值、拓扑标记物或与CAD相关的冠状动脉解剖特征。
4.2 解剖特征的影响
许多研究集中于理解冠状动脉解剖变异对血流的影响（表6及附录表7）。大多数工作集中在左主干分叉[11, 13, 148, 214, 262, 272, 273]，因为这是最常接受介入治疗的部位。其他研究考虑了非分叉几何形状[265, 275]，或选择了左主干以外的较大节段[215, 271]。考虑整个冠状动脉树的研究非常少[228, 253]。然而，90%的急性冠脉综合征患者的易损斑块通常形成于左前降支（LAD）42毫米内和左旋支（LCx）40毫米内[276]。自发性冠状动脉夹层（SCAD）更常发生中远段冠状动脉[277]。这些观察结果指示需要进行更全面的全冠状动脉树模拟。
（表6及部分表格内容此处略）
此外，人群内部的解剖变异是显著的[274]。事实上，人们越来越意识到不同人群之间的解剖差异[17]，并且冠状动脉疾病的发病率表现出区域性人群差异[278, 279]。此外，尽管临床治疗仍是降低疾病死亡率的主要策略，但基于人群的预防方法更具成本效益。所有这些因素都突显了进行大规模研究以制定更个性化风险评估的必要性。
当前研究正从分析单一形状因子的影响转向研究多个因子。少数研究调查了三种[12]或更多种解剖因素[13, 228, 262]，而大多数只包括一或两种[148, 213, 253]。分叉血管之间的角度大小与其它形状因子相比，对血流动力学的影响较小[11, 12]。相反，分析显示分叉特征、曲率和分支直径对血流动力学分布存在相互依赖效应[13, 281]。当考虑整个冠状动脉树时，曲率对血流动力学的影响更大[228]。然而，还需要进一步研究来提高对动脉树范围内冠状动脉解剖特征效应的理解。
在梗阻性病变中，狭窄区域主导局部血流动力学。最小管腔比（MLR）已被确定为未来心肌梗死的强指标[285]。狭窄下游区域形成不利的ESS、TAESS、OSI和RRT，增加了加速阻塞进展的风险。类似效应在充血条件下也存在。支架也可以改变血液动力学量。
5 当前局限与未来机遇
冠状动脉解剖与血流动力学相关，影响CAD的形成和进展。QFR和FFR_CT的临床应用表明，将计算方法与成像技术相结合可以加速将血流动力学见解转化为更有效的预防和诊断策略。
尽管关于冠状动脉解剖、血流动力学和CAD之间关联的体内、体外和计算机研究众多，但当前理解仍处于早期阶段，尚未转化为常规临床实践。然而，研究正日益聚焦于冠状动脉解剖和血流在解释复杂几何节段高患病率中的作用。自动化分割工具的发展使研究人员能够在可行的时间内进行快速、大规模的分割和生成整个冠状动脉树的三维模型。之前使用患者特异性模型的研究样本量相对较小。另一个局限性是大多数研究只包括主要分叉区或非分叉血管，忽略了大多数弯曲段和一些易感区域。因此，研究整个冠状动脉树对于理解解剖特征对下游潜在风险区血流动力学分布的影响至关重要。
由于所有计算和分割挑战，关于冠状动脉解剖与血流动力学之间关系的大规模人群调查有限。未来的冠状动脉解剖研究预计将关注更广泛、更多样化的人群，其研究结果的代表性和可靠性由功效分析支持。
由于个体间的形状变异，考虑多种解剖因素的综合效应是一个明显的趋势。在这种情况下，统计形状分析[295]提供了一种有效且实用的方法，可以分析复杂的形状和变异，从一组三维冠状动脉模型中生成具有变异的代表性平均形状。
总之，未来研究应考虑几个关键点：第一，纳入更大的患者特异性冠状动脉数据集，并考虑更广泛的人群特异性因素，将提高结果的可信度。不确定性量化是一个有用的过程，允许研究人员考虑其模拟中解剖和生理变异的影响。第二，阐明几何特征对血流动力学量局部值的潜在相互依赖效应对于临床有用的研究是必要的。第三，开发新颖算法来自动化并加速冠状动脉分割和血流分析以加快此类研究至关重要。
一旦在大样本中建立了冠状动脉几何因素、流动模式和血流动力学描述符之间的联系，临床医生就可能基于血管生理和结构评估疾病发展风险，从而实现早期预防并减少严重疾病的发生。
6 结论
健康和病变冠状动脉血流动力学的数值分析多年来一直备受关注。然而，由于解剖、生理和方法的复杂性，这些研究面临众多局限。计算结果的可靠性和可重复性问题依然存在。我们总结了这些复杂性的多个方面，并强调了相关研究所使用方法的最新状态。我们的综述发现，大样本量、多因子交互作用和自动化算法是可以解决当前局限的主要课题。此外，计算策略的标准化是建立可信度并鼓励计算血流动力学向临床实践转化的首要努力。必须强制描述与建模相关的不确定性预算，并建立全面的标准化策略。应对这些挑战将提高冠状动脉血流动力学研究的临床相关性和转化潜力。
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