亨廷顿病（Huntington's disease）是一种由单个基因变异引起的神经退行性疾病，主要影响大脑的某些部分，导致运动和认知功能障碍。最近两项研究揭示，基因重复扩展（somatic repeat expansion）是该疾病发生的重要驱动力。这些研究改变了研究人员对该疾病发展的看法，并为潜在的治疗方法提供了新思路。
亨廷顿病是由亨廷顿基因（Htt）中的一个重复序列CAG过度扩展引起的。正常情况下，这个重复序列的长度在35次以内，但如果超过这个数目，人们很可能会在中年时患上这种疾病。当细胞死亡集中在大脑的某些区域时，就会破坏运动和认知功能。
长期以来，研究人员一直认为，较长的CAG重复会导致亨廷顿蛋白聚集，从而破坏细胞功能。但近年来的研究表明，额外继承的重复序列实际上会使DNA重复进一步扩展，最终产生更长的有毒蛋白质。哈佛医学院和Broad研究所的教授Steve McCarroll解释说：“重复序列越长，错误发生的频率就越高。”
在一项发表于1月16日的《细胞》杂志上的研究中，McCarroll和他的合作者Sabina Berretta使用单细胞RNA测序技术，分析了亨廷顿病患者捐赠的死后脑组织。他们比较了每个细胞中Htt RNA的重复次数与其整体基因表达情况。结果发现，纹状体中的某些神经元显示出远超其他细胞的重复次数，最多可达数百个CAG重复。令人惊讶的是，这些细胞可以在积累大量重复序列之前不表现出任何不良影响。然而，一旦细胞中的重复次数超过约150次，重要的功能基因表达开始下降，而程序性细胞死亡相关基因的表达则增加。
“从技术上讲，这项研究非常出色，”未参与该研究的哈佛医学院遗传学家Jim Gusella评价道，“将单细胞测量的重复长度与基因表达相结合，是该领域的重大进展。”
在另一项发表于《自然医学》杂志上的研究中，伦敦大学学院的医师科学家Sarah Tabrizi领导的团队在携带突变Htt基因的年轻人中发现了早期神经退行性的迹象。Tabrizi表示，他们在寻找早期神经退行性变化的过程中注意到重复扩展的重要性，并在参与者回访时进行了深入研究。由于无法对活体进行脑活检，她的团队选择了血液细胞作为研究对象。结果显示，血液细胞中的重复扩展速率可以预测最早期的纹状体神经退行性变化。
即使在症状预计出现前几十年，MRI扫描显示，携带Htt风险基因的人群的纹状体体积逐渐减少，而血液细胞中的CAG重复次数与大脑影像中观察到的萎缩程度密切相关。此外，他们还在脑脊液中检测到了一些炎症标志物，这些蛋白质可能用于未来药物候选物的研究。
两项研究的结果相互印证，表明体细胞重复扩展确实推动了亨廷顿病的发展。虽然突变的亨廷顿蛋白仍然很重要，但研究人员现在认为，急剧扩展的Htt蛋白及其RNA可能是导致细胞死亡的原因。“DNA本身并不具有毒性，因此必须有一个毒性驱动因素，”Tabrizi说道。
新兴模型表明，携带疾病相关Htt基因的细胞最初并不会出现问题，只是在其DNA中埋下了定时炸弹。少量额外的CAG重复使该区域变得不稳定，不同的细胞会随机积累足够的额外DNA重复，从而使蛋白质变得有毒。不同神经元达到这一临界点的时间不同。年轻时，大脑只会失去少数神经元并能进行补偿，但最终，足够多的神经元死亡，导致人们开始丧失功能。
当Tabrizi向研究参与者展示她的结果时，有些人不禁落泪，意识到阻止重复扩展可能延缓亨廷顿病的发病。针对阻断Htt表达、调节RNA剪接或编辑基因的药物候选物已经开发多年。但McCarroll和Tabrizi认为，减缓重复扩展的疗法可能更有希望阻止有毒蛋白质的产生。尽管Triplet Therapeutics在2022年因资金问题破产，但Gusella认为这是由于疫情融资问题所致。他表示，制药公司和新创公司如LoQus23 Therapeutics最近对靶向重复扩展表现出重新的兴趣。Tabrizi预计，首个此类药物候选物可能在2027年前进入早期临床试验阶段。
(全文结束)
