阿尔茨海默病通常归咎于两种蛋白——淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白以粘性团块形式出现在神经细胞外，tau蛋白则以扭曲缠结形式出现在神经细胞内。
许多人将磷酸化tau蛋白（p-tau）视为导致损伤的单向通道。这种观点忽略了一个重要转折。
HSV-1与阿尔茨海默病的联系
匹兹堡大学（Pitt）研究人员发现阿尔茨海默病、tau蛋白与单纯疱疹病毒1型（HSV-1）之间存在意外关联，该病毒是导致唇疱疹（"冷疮"）的元凶。
该研究指出了病毒应激的作用，并对早期阶段tau蛋白的认知提出了令人惊讶的转变。
匹兹堡大学眼科系助理教授、资深作者奥尔·谢梅什博士表示："我们的研究挑战了将tau蛋白视为纯粹有害的传统观点，表明它最初可能作为大脑免疫防御的一部分发挥作用。这些发现强调了感染、免疫反应与神经退行性变之间的复杂相互作用，为治疗开发提供了新视角和潜在靶点。"
大脑中的细胞通路
大脑由神经细胞（神经元）构成"通路"，这些通路传递信号以支持学习、记忆和方向感。
当病毒侵入神经系统时，这些通路承受额外压力。HSV-1等病毒可在细胞内潜伏并随后重新激活。
匹兹堡大学的这项新研究提出疑问：p-tau是否在HSV-1重新激活时充当第一响应者，而非仅作为衰退标志？
研究团队提出两个关联问题：阿尔茨海默病患者大脑中是否存有HSV-1痕迹？若存在，这些痕迹如何与tau蛋白、β-淀粉样蛋白及海马体、内嗅皮层和小脑等脑区的核心病理特征相关联？
搜索病毒痕迹
研究人员采用多角度检测病毒线索的方法。宏基因组DNA测序扫描组织中的微量病毒遗传物质。
质谱分析则寻找病毒可能留下的蛋白"指纹"，并标记特定病毒蛋白以通过经典实验室检测确认其身份。
为精确定位细胞内信号位置，团队使用了扩展病理学技术。该程序使保存的脑组织膨胀至原尺寸的4.5倍左右。
当样本均匀膨胀时，密集分子得以分散。作为分子"高亮标记"的抗体可更轻松渗透，更精准标记目标并减少背景干扰。
其成果是获得了病毒蛋白与tau蛋白、淀粉样蛋白在同一组织切片中关系的清晰纳米级视图。
阿尔茨海默病患者中的HSV-1信号
多种方法得出一致结论：HSV-1蛋白存在于阿尔茨海默病患者大脑中，且信号强度随病情加重而上升。
一种名为ICP27的蛋白尤为突出。作为病毒在细胞内重新激活时立即产生的"早期即时"蛋白，它标志着活跃的病毒过程，而非陈旧感染记忆。
ICP27并非无处不在。疾病早期，其信号更频繁出现在受阿尔茨海默病严重侵袭的脑区神经元中。
后期则转向小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——表明随着损伤加剧，小胶质细胞与病毒成分的交互增多或反应更强烈。
当研究人员比对分布图时，ICP27热点与富含磷酸化tau蛋白的区域高度重叠。
该模式未延伸至β-淀粉样蛋白斑块或可溶性淀粉样寡聚体。病毒相关蛋白与淀粉样病理极少重叠。
实验室中的"迷你大脑"
为探究因果关系，团队使用人脑类器官和啮齿动物神经元培养模型。类器官是由干细胞培育的简化"迷你大脑"，可模拟关键细胞关系。当团队用HSV-1感染这些模型时，tau蛋白磷酸化水平上升。
抗病毒治疗（使病毒进入低活性状态）降低了tau蛋白磷酸化水平；重新激活病毒则再次升高该水平。
随后团队转换研究方向，测试反向问题："病毒对tau蛋白有何影响？"而非"tau蛋白对病毒有何影响？"
当实验性增加磷酸化tau蛋白时，ICP27水平下降，神经元感染后存活率大幅提高。
在缺乏p-tau提升的培养物中，约三分之二神经元感染后死亡；而在p-tau升高的条件下，仅有小部分死亡。
从保护到危害的转变
这些发现有助于弥合两个看似矛盾的观点。当HSV-1侵袭时，早期且受控的tau蛋白磷酸化实际上可能帮助神经元存活。
若该反应被过度频繁触发或持续过久，相同修饰可能导致错误折叠、聚集并形成缠结。这些缠结会扰乱神经元内运输、阻断信号传导，为退行性变埋下伏笔。
研究并非主张p-tau总体"有益"，而是表明背景和时机至关重要。帮助细胞抵御感染的保护性激增，一旦失控跨越阈值，便会演变为慢性、自我强化的危害。
HSV-1、阿尔茨海默病与未来研究
感染、衰老和遗传因素可能在阿尔茨海默病中以复杂方式交互。本工作强化了HSV-1等病毒感染可与阿尔茨海默病交叉但不作为单一简单病因的观点，同时指明了治疗开发的实用方向。
总体而言，研究指向一种模型：p-tau提供短期保护，但当该反应持续开启时会转为有害，这为开发抑制病毒活性或精细调控细胞警报信号的疗法开辟了新路径。
尽管HSV-1影响tau蛋白并促成阿尔茨海默病的具体机制尚不明确，谢梅什及其团队计划在后续研究中深入探究。
该完整研究已发表于《细胞报告》期刊。
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