法国蒙彼利埃的功能基因组研究所的研究人员已在这方面迈出了重要一步。在发表于《自然》杂志的研究中，他们描述了一种源自羊驼抗体的纳米抗体，该抗体可穿透血脑屏障，在小鼠模型中逆转认知和感觉运动缺陷。
当前精神分裂症治疗未能解决认知症状
全球约1%人口受精神分裂症影响。现有药物主要针对幻觉和妄想等阳性症状，但对日常生活中造成困扰的记忆、注意力和推理问题收效甚微。这些认知症状与较差的长期预后密切相关，但目前尚无广泛有效的治疗手段。
研究人员聚焦于谷氨酸信号传导，特别是NMDA受体功能减退理论。mGlu2/3受体激动剂或正向变构调节剂等间接作用于该通路的药物虽初期显示希望，但在晚期临床试验中大多失败。其中一个重要原因是化合物选择性不足，且可能对已接受抗精神病药物治疗的患者效果减弱，因这类药物会降低mGlu2表达。
"我们需要高效创新的疗法来治疗精神类和神经退行性疾病等脑部疾病，"作者强调。
抗体类药物因其高特异性可作为解决方案，但传统抗体体积过大难以通过血脑屏障。纳米抗体是源自骆驼科的单域抗体，体积仅为常规抗体的十分之一，具有易生产、高特异性等优势，部分已证实可到达大脑。
研究团队开发的DN13-DN1纳米抗体由两个片段组成：一个增强mGlu2受体活性，另一个结合但不激活受体。组合设计提升了分子效能和靶点停留时间。实验显示，单次腹腔注射后，该抗体穿透血脑屏障到达皮层和海马体（mGlu2受体密集区域），并在脑内停留至少7天。
新纳米抗体疗法改善精神分裂症模型的记忆与行为
在两种NMDA受体功能减退的小鼠模型（氯胺酮诱导模型和GluN1-KD遗传模型）中，该纳米抗体显著改善新物体识别、Y型迷宫等记忆任务表现，并修复受损的感知运动门控功能。其效果持续时间（7天）远超标准mGlu2/3药物LY379268（24小时内失效），且在健康小鼠中未产生行为改变。
DN13-DN1的更大抗体版本（DN13-Fc）未能进入大脑且无效，突显了纳米抗体尺寸的重要性。连续低剂量注射数周后，实验动物未显示毒性迹象。
精神分裂症治疗研发的新前景
该研究证明通过简单注射将纳米抗体递送至大脑的可行性。DN13-DN1具有靶向性强、作用时间长的特点，仅在天然配体存在时增强mGlu2活性，可能减少过度刺激等副作用。其避免了多数疏水性药物的脱靶效应，不仅适用于精神分裂症，也为其他谷氨酸信号异常相关脑病（如GRIN基因突变导致的遗传病）提供治疗可能。
未来需进行"人源化"改造以避免免疫反应，并验证长期安全性。研究团队正探索静脉、皮下或鼻腔等不同给药方式的最佳策略。
"我们的研究为通过低频次外周给药的纳米抗体免疫疗法管理脑部疾病开辟了新路径，"作者总结道。
参考文献：Oosterlaken M, Rogliardo A, Lipina T 等. 纳米抗体疗法拯救NMDA受体功能低下行为缺陷. 自然. 2025. （该文为法国国家科学研究中心新闻稿的改写版本）
【全文结束】
