锂在大脑中扮演神秘角色 或可用于预防阿尔茨海默病

Lithium plays a mysterious role in the brain. Could it be used to prevent Alzheimer’s? | National Geographic

锂长期以来是双相情感障碍的标准治疗药物，但越来越多的证据表明锂缺乏可能是阿尔茨海默病的诱因之一。锂的作用机制尚未完全明确，但科学家已逐渐认识到这种轻质银白色金属对大脑健康至关重要。

某些元素是生命必需的：碳、氧、氢、氮、磷；另一些则是关键辅助元素：铁、钙、钾和钠。长期以来，锂似乎属于第三类元素——如钛或镭——除非身体出现异常，否则应避免进入人体。

锂为电池和多种技术设备提供动力，医生也长期将其用于治疗双相情感障碍及部分重度抑郁症。"直到最近，我们从未认为锂是生理必需的物质，"新斯科舍省达尔豪斯大学精神病学家托马斯·哈耶克（Tomas Hajek）表示。如今研究显示，低剂量锂元素可能阻止甚至逆转阿尔茨海默病及认知衰退的破坏性影响。科学家虽仍在探索锂的作用原理，但逐渐意识到这种金属应列入人体特别是大脑健康所需的关键元素清单。

锂的神经提升作用

锂元素于1817年被发现后，科学家开始研究这种轻质银白色金属对"普遍神经紧张"等精神疾病的治疗效果。20世纪初，含锂产品开始涌现：早期7-Up汽水配方就含有锂，这可能是其名称的由来之一（另一种说法是源自饮料原始配方的7种成分）。"‘Up’可能指锂的心理效应，‘七’则代表分子量，"波士顿哈佛医学院神经科学家布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）解释道。与当时许多专利药品类似，这些产品剂量过高导致毒性反应，如今7-Up已不含分子量为七的"上扬"成分。

经过一段锂研究低潮期，澳大利亚医生约翰·卡德于1949年成功用锂治疗双相情感障碍患者，该疗法于1970年获美国批准。"锂成为情绪稳定治疗的黄金标准，"哈耶克解释道。尽管科学家尚不完全清楚锂如何缓解躁狂和抑郁，但其疗效毋庸置疑。"这听起来可能有争议，"哈耶克表示，"但事物可以在我们不明原理的情况下发挥作用……若坚持要理解所有作用机制，精神病学领域恐怕将几乎没有有效疗法。"

双相情感障碍患者通常服用较高剂量的碳酸锂，需密切监测肾脏、甲状腺等器官是否受药物负面影响。

锂的潜在脑部益处

锂可能具有神经保护作用的最初线索来自双相情感障碍患者。智利圣地亚哥大学精神病学家保罗·沃林格（Paul Vöhringer）指出，严重情绪障碍患者随年龄增长出现认知损伤的风险高出三倍。但2007年瑞士科学家发现，接受锂治疗的双相情感障碍患者"与其他未接受锂治疗的患者相比，其痴呆症或阿尔茨海默病发病率与普通人群相当"，治疗似乎将他们的风险降至人群平均水平。

2012年，哈耶克对患者大脑进行扫描，发现海马体（大脑中对记忆至关重要的区域，也与重度抑郁和双相障碍相关）存在差异。"重度抑郁患者通常海马体体积较小，"他解释道，但锂治疗患者的海马体体积表现正常。"尽管他们患病史漫长，但大脑基本保持完整，"哈耶克说。

即便是微量锂——例如某些饮用水中含有的——也与较低的人群攻击性、自杀风险及认知衰退率相关。"这非常令人费解，因为饮用水中的锂剂量与临床使用剂量相差几个数量级，"哈耶克表示。

锂与阿尔茨海默病的关联

巧合的是，扬克纳实验室在阿尔茨海默病研究中正使用锂来观察Wnt信号通路激活的神经保护因子。"实验激活Wnt的经典方法是使用高浓度锂，"他表示。在动物模型中，"这些高浓度锂能逆转阿尔茨海默病的多种（如果不是全部）病理表现"。他们开始思考"锂本身是否参与疾病机制"。

扬克纳团队首先检查了遗体大脑，发现正常大脑存在基础锂水平——这些水平过低，以往研究未能检测到。认知正常神经组织的锂含量"约比高剂量锂治疗双相患者的水平低1000倍"，但他指出，轻度认知障碍或阿尔茨海默病逝者的锂含量甚至更低。

这些锂去向何处？扬克纳实验室证明锂"紧密结合"于β淀粉样蛋白簇，特别是由42个氨基酸组成的、与阿尔茨海默病发展相关的形态。他解释道："这些斑块可能吸走了大脑储存的锂。"

"我们从饮食和水中获取锂，"扬克纳解释说。为确定锂离子的作用，实验室将小鼠饮水和食物中的锂减少92%。尽管血液锂水平下降90%，但大脑仅损失50%的锂——表明大脑在保护其锂储备。"显然大脑存在一个紧密结合的锂池。"

在阿尔茨海默病小鼠模型中，即使50%的锂减少也影响显著：β淀粉样蛋白斑块激增，tau蛋白（阿尔茨海默病另一关键蛋白）缠结加剧。小鼠还表现出记忆能力下降——这是早期认知衰退的征兆，该团队今年早些时候在《自然》期刊报告了这一发现。

清除细胞"垃圾"

锂是电化学活性极强的微小原子，难以精确界定其影响阿尔茨海默病的具体脑部作用。

一种可能解释在于锂能抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性。这种分子参与多项功能，包括调节保护大脑的Wnt通路（这正是扬克纳关注锂的原因）。比萨大学和坎迪奥洛癌症研究所神经科学家弗朗切斯科·福尔奈（Francesco Fornai）指出，GSK-3β还会作用于tau蛋白——向其添加额外磷酸基团，导致阿尔茨海默病中细胞内的蛋白缠结。他补充道，阻断GSK-3β还能激活自噬作用，即细胞分解无功能部件的过程。

福尔奈指出，阿尔茨海默病患者的自噬作用受抑制，导致细胞"垃圾"（β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结）堆积。"重新激活自噬，细胞重启清理系统，这将伴随认知功能改善，"他表示。他注意到锂能激活这种自噬。

扬克纳团队使用低剂量柠檬酸锂（lithium orotate）补充锂。结果β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白堆积停止，小鼠记忆功能恢复。这一切都发生在远低于当前双相障碍治疗剂量的水平。

临床应用前景

小鼠实验结果令人鼓舞，但尚无人计划将锂重新添加到饮料中。下一步是开展临床试验，确定何种形式和剂量的锂对人类认知衰退安全有效。

沃林格正在智利招募高危人群（情绪障碍老年人）进行临床试验。他计划让部分参与者连续五年服用低剂量锂（约50毫克，双相障碍治疗通常从300毫克起始），观察其能否预防轻度认知障碍。

但沃林格指出，资金筹集困难重重。"没人能从锂中获利，因为锂如同天然产物，"他说，"这就像贩卖氧气或水，它不算药物。"虽然价格低廉，但缺乏商业利润使大型制药公司缺乏测试动力。扬克纳也计划使用柠檬酸锂开展更多研究。

关于这种微小元素的作用仍存诸多疑问。"我们尚未完全理解生理锂在大脑中的所有功能，"扬克纳说。它可能涉及β淀粉样蛋白、tau蛋白或GSK-3β。"但也有可能——我并不排除这种可能——锂像在锂电池中那样，对大脑电化学产生直接影响，"他表示，"或许我们并非首个发现并利用这种独特电化学性质的，进化可能早已发现它。"

尽管深入研究至关重要，但对沃林格这样的精神病学家而言，临床实用性更为优先。"我不会等到完全掌握图景才开始治疗患者，"他说，"如果给患者使用后他们状况改善，我们就该付诸实践。"

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