科学家们正在开发一种基于CRISPR的新系统，该系统利用咖啡因精确控制细胞内的基因活动。通过使用常见化合物开启和关闭基因编辑，这种方法为复杂疾病提供了更可控、更灵活的治疗方案。图片来源：Shutterstock 德克萨斯农工大学（Texas A&M University）的研究人员正将一种广泛使用的成分与先进的医疗技术相结合，以开发针对慢性疾病的新治疗方法。
一杯简单的咖啡有朝一日能在癌症治疗中发挥作用吗？
德克萨斯农工大学生物科学与技术健康研究所（Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology）的研究人员认为这有可能。通过将咖啡因与CRISPR（一种名为成簇规律间隔短回文重复序列的强效基因编辑技术）结合，科学家们正通过一种称为化学遗传学（chemogenetics）的方法，开发治疗癌症和糖尿病等长期疾病的新途径。
周玉斌（Yubin Zhou）是生物科学与技术研究所转化癌症研究中心（Center for Translational Cancer Research）的教授兼主任，他专注于从细胞、表观遗传和基因层面研究疾病。在其包含180多篇科学出版物的职业生涯中，他 consistently 使用CRISPR和化学遗传控制系统等先进工具来解答复杂的医学问题。
化学遗传学是一种允许研究人员通过引入小型外部分子（通常是药物或饮食中的化合物）来影响细胞行为的方法。这些分子激活细胞内精心设计的基因开关。与可能同时影响多种组织的传统药物不同，化学遗传系统仅在被编程为响应的细胞中工作，从而提供更高的精确度。
注入动力的基因编辑
周玉斌的最新工作通过引入将CRISPR活性与咖啡因关联的化学遗传系统，扩展了现有基因“开关”知识。该过程首先通过预先准备细胞实现：科学家使用成熟的基因转移技术递送编码纳米抗体（nanobody）、其匹配靶蛋白和CRISPR机制的基因，使细胞能够自行生产所有必要组件。一旦建立此框架，系统即可从体外控制。当人体摄入20毫克剂量的咖啡因（例如来自咖啡、巧克力或苏打水）后，会促使纳米抗体和靶蛋白结合，从而激活细胞内的CRISPR基因修饰。
该方法还可激活T细胞，这是其他基因编辑策略难以实现的能力。T细胞作为免疫系统的长期记忆，保留过去感染的信息以帮助对抗未来疾病。能够有意识地开启这些细胞，可为科学家提供一种针对特定疾病引导免疫反应的新方法。
研究人员还发现，某些药物可通过导致成对蛋白分离来关闭系统。这会停止进一步的基因变化，并通过使过程可逆添加重要的安全特性。在医疗环境中，如果患者需要缓解治疗相关压力或副作用，临床医生可暂停基因编辑活动，之后再重新启动。该系统不会永久保持基因控制活跃，而是可随时间调整以更好地匹配患者需求。
周玉斌表示：“你还可以设计这些类抗体分子与雷帕霉素（rapamycin）诱导系统协同工作，因此通过添加雷帕霉素等不同药物，可实现相反效果。例如，如果蛋白A和B最初分离，添加咖啡因会使它们结合；反之，如果蛋白A和B开始时结合，添加雷帕霉素等药物可导致它们解离。”
雷帕霉素是一种广泛可用的免疫抑制药物，传统上用作器官移植患者的抗排斥方案。该药物通过阻止白细胞攻击体内异物发挥作用。其经济性和可获得性使其成为此类应用的理想候选。
潜力无限的未来应用
当工程纳米抗体蛋白可被咖啡因激活时，称为“咖啡因激活体”（caffebody）。周玉斌表示，通过利用这些咖啡因激活体，科学家未来可能治疗多种疾病。从长远看，他相信有可能设计出细胞，使糖尿病患者仅通过饮用一杯咖啡就能提升胰岛素生产。
除胰岛素外，该技术还可适应控制其他重要分子，例如驱动T细胞的分子。在癌症治疗中，例如，可将咖啡因激活体构建到T细胞中，让医生对免疫系统攻击肿瘤的时间、位置和强度进行化学遗传控制。
在动物模型实验室研究中，周玉斌及其团队发现咖啡因及其代谢物（如可可碱，可从巧克力或可可中大量获取）可触发反应并实现CRISPR编辑。他表示，这种治疗形式易于获取、更易控制且副作用少于其他治疗方法。
尽管此前已观察到类似激活技术，但此方法允许更精确地开闭电路。当引入咖啡因后，团队有数小时（或咖啡因代谢时间）来控制相关生理过程或基因编辑。随后，雷帕霉素可作为停止信号给药，驱动蛋白解离并终止过程。现有方法中很少有能提供这种协调的启停控制水平，使该方法在研究和治疗应用中尤为精准。
周玉斌表示：“它相当模块化。你可以将其整合到CRISPR和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞中，也可用于诱导胰岛素等治疗性基因表达，且完全可调，在高度精确控制下运作。”
周玉斌及其团队希望将工作推进到更深入的临床前研究，并探索更多利用咖啡因激活体和CRISPR治疗广泛医疗状况的方法，使日常分子更接近成为精准医疗的工具。
周玉斌表示：“让我们兴奋的是重新利用知名药物甚至常见食物成分（如咖啡因）实现全新功能的理念。咖啡因或雷帕霉素等分子本身不作为疗法，而是可作为复杂细胞和基因疗法的精确控制信号。由于这些化合物已被充分理解，该方法为转化开辟了实用路径。我们希望有朝一日，临床医生能使用简单熟悉的输入，以安全可逆的方式微调强效疗法。”
参考文献：“通过基因编码纳米抗体重新编程化学诱导二聚化系统”，作者：王天路（Tianlu Wang）、野村达树（Tatsuki Nonomura）、崔明光（Mingguang Cui）、蓝天宏（Tien-Hung Lan）、蔡保罗（Pauline X. Cai）、何莲（Lian He）和周玉斌（Yubin Zhou），2025年10月20日，《化学科学》。
DOI: 10.1039/D5SC05703E
本工作得到美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，项目编号R01GM144986和R21AI174606，授予Y.Z.）、德克萨斯癌症预防与研究所（Cancer Prevention and Research Institute of Texas，RP250468，授予Y.Z.）、威尔奇基金会（Welch Foundation，BE-1913-20220331，授予Y.Z.）和白血病与淋巴瘤协会（Leukaemia & Lymphoma Society，授予Y.Z.）的支持。
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