肠脑轴中的微生物群-线粒体交流：重度抑郁症病因和治疗中缺失的一环Microbiota–mitochondria crosstalk in the gut–brain axis: a missing link in the etiology and treatment of major depressive disorder

摘要

重度抑郁症(MDD)被越来越多地理解为一种多因素精神障碍，涉及相互作用的神经、免疫、代谢和微生物过程。在此框架内，微生物群-肠脑轴和线粒体生物能量学已成为抑郁症状的潜在交叉贡献因素。临床前研究表明，微生物代谢物——尤其是短链脂肪酸(SCFAs)——可以影响氧化磷酸化、氧化还原平衡、神经炎症和突触可塑性，而脂多糖等炎性信号可能破坏线粒体动力学。然而，证据强度不均：机制支持在细胞和动物模型中最强，而人类数据仍然异质且主要是关联性的。这篇叙述性综述批判性地综合了当前关于MDD中微生物群-线粒体交流的证据，区分了已确立的发现和新兴假设。它还考察了最近的心理益生菌试验、代谢组学和生物标志物研究，以及小胶质细胞-线粒体机制，并讨论了目前限制临床应用的转化局限性。总体而言，这一轴代表了一个合理且临床相关的框架，可用于假设生成和辅助干预开发，但目前尚不应被视为MDD中完全验证的因果通路或独立治疗靶点。

关键词

重度抑郁症，肠脑轴，线粒体，益生菌，氧化应激，神经炎症，短链脂肪酸(SCFAs)，生物能量学

引言

重度抑郁症(MDD)是全球最普遍和致残的精神疾病之一，影响超过2.8亿人[1]。历史上，单胺理论，专注于血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的功能障碍，一直主导着MDD的神经化学研究。然而，基于这些理论的现有药物治疗通常表现出最小的疗效、缓慢的起效时间和高复发率，导致约30%的患者对治疗无反应[2, 3]。这些局限性促使人们采用更广泛的抑郁症模型，这些模型包含了神经免疫功能障碍、改变的代谢、慢性低度炎症和双向肠脑信号传导[4, 5]。这种扩展框架的核心组成部分是肠脑轴(GBA)，这是一个通过神经、内分泌、免疫和代谢途径将胃肠道与中枢神经系统(CNS)连接起来的通信网络[6, 7]。在这个系统中，肠道微生物群产生神经递质前体、短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸衍生物和其他信号分子，这些分子可能影响应激反应性、情感行为和认知功能[8-10]。同时，越来越多的证据表明线粒体功能障碍通过受损的氧化磷酸化、过量的活性氧(ROS)产生、改变的突触能量学和炎症放大，对MDD有贡献[11-14]。

这些趋同的文献表明，微生物群-线粒体交流可能代表GBA内一个重要的生物能量界面。丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐等SCFAs被认为可以影响线粒体生物发生、氧化还原稳态和炎症状态，而脂多糖(LPS)等微生物内毒素可能损害线粒体动力学并促进神经炎症信号传导[14-18]。然而，该模型的几个方面仍未解决。大部分机制文献来源于啮齿动物、无菌(GF)或体外系统，而人类研究往往是横断面的、小型的，并受到饮食、抗抑郁药物暴露和临床异质性的混杂影响。因此，本综述旨在提供GBA内微生物群-线粒体交流的更新和批判性概述；区分得到充分支持的观察结果和新兴假设；评估与MDD相关的临床前和临床证据；并讨论心理益生菌、益生元、代谢组学引导的生物标志物和线粒体靶向策略，同时强调当前的转化障碍。

肠脑轴：MDD病理生理学中的影响途径

肠脑轴代表了一个复杂的双向通信网络，将胃肠道信号与中枢神经系统整合在一起。这个复杂系统包括神经、内分泌、代谢和免疫途径，所有这些都通过调节情绪、应激反应和认知对心理健康产生深远影响[19, 20]。此轴内的通信通过直接和间接方式发生。直接途径涉及微生物衍生代谢物作用于神经细胞，而间接途径则调节宿主免疫反应和炎症信号[21]。

神经、免疫、内分泌和代谢通信在MDD中的作用

迷走神经是第十对也是最长的脑神经，是神经通路的重要组成部分，起源于延髓并支配包括心脏、肺、脾脏和肠道在内的各种内脏器官。作为主要的副交感神经纤维，它形成了肠道和大脑之间关键的解剖和功能联系[22]。约80%的迷走神经纤维是传入纤维，将外周感觉信息传递到大脑，而剩余的纤维主要是传出纤维，传递运动输出[23, 24]。迷走神经信号传导涉及胃肠道、代谢和神经精神过程，包括与抑郁症相关的那些过程[23, 24]。肠道迷走神经传入纤维投射到孤束核(NTS)，将内脏信息传递到大脑中更高级的自主神经中枢[24]。这些纤维监测微生物代谢物并将信号传递到大脑，通过神经通路影响情绪和压力水平(图1)[24]。

除神经连接外，肠道微生物群、免疫系统和中枢神经系统之间还存在复杂的相互作用。肠道微生物通过其代谢产物调节免疫稳态[25]。口腔和胃肠道粘膜，特别是粘膜相关淋巴组织(MALT)，在微生物-免疫相互作用中发挥重要作用。共生微生物不断与这一网络互动以维持免疫稳定性[25]。微生物肽和多糖促进调节性T细胞(Tregs)的生长和抗炎细胞因子如IL-10的产生，影响先天淋巴细胞的活性[26, 27]。某些微生物，如Anaeroplasma物种，调节滤泡辅助性T细胞，随后调整IgA的产生——最常见的粘膜抗体。这种双向互动确保微生物组成受免疫系统影响，而微生物代谢物影响免疫细胞活性[25]。

外周免疫细胞表达神经递质(多巴胺和血清素)的受体，允许肠道衍生的神经调节剂调节细胞因子分泌、迁移和分化[25]。免疫激活导致促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α、IL-1β)的产生，这些细胞因子可以穿过或破坏血脑屏障(BBB)，干扰神经传导，改变神经可塑性，从而促成MDD病理生理学[28]。此外，肠道通透性增加允许内毒素如LPS进入循环，促进神经炎症和抑郁症状[29-31]。

肠道也是人体最大的内分泌器官，其肠脑轴的内分泌臂由肠内分泌细胞(EECs)介导[32]。EECs释放控制肠道运动、分泌和神经传导的激素。值得注意的是，体内约90%的血清素由肠道中的肠嗜铬细胞产生[32]。肠道衍生的血清素刺激迷走神经传入纤维，将冲动传递到脑干中的NTS。随后，血清能和去甲肾上腺素投射延伸到更高级的大脑中枢，包括下丘脑、杏仁核和皮层，在那里它们参与情绪和认知[32]。这种EEC-迷走神经环路与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴相互作用，形成一个对环境压力源敏感的神经内分泌反馈环[15]。此环路的不平衡是抑郁障碍中情绪和生理变化的重要贡献因素。

微生物代谢物作为MDD中的关键介质：SCFAs、胆汁酸和色氨酸衍生物

胃肠道微生物代谢物是肠脑通信的关键介质。其中，SCFAs——乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐——是研究最广泛的，通过饮食纤维的发酵产生[23]。SCFAs通过增强色氨酸羟化酶1(TPH1)（血清素产生中的限速酶）和加强肠道和BBB完整性，对心理健康产生有益影响[15, 32]。它们作为结肠细胞的能量来源，刺激小胶质细胞的成熟，并作为中枢神经系统内的通信分子[23]。特别是，丁酸盐具有抗炎特性，通过促进Tregs产生IL-10来维持免疫耐受并减少系统性炎症[33]。相反，低浓度的丁酸盐与抑郁样行为和增加的神经炎症相关[34-36]。SCFAs还被提议影响中枢神经免疫信号传导和屏障完整性，从而提供可能的神经保护作用，尽管确切的运输和受体机制仍然依赖于具体情况[15, 37]。

色氨酸衍生物和胆汁酸也调节系统性炎症和线粒体功能。胆汁酸信号传导功能障碍会扰乱紧密连接稳态并损害屏障功能[38]。此外，色氨酸代谢物系统，特别是通过犬尿氨酸途径，影响神经毒性和氧化应激稳态[18]。总的来说，这些过程将微生物群定位为先天和适应性免疫反应的主要控制器，直接适用于MDD的病理生理学。

MDD中受损的肠道和BBB完整性

肠道通透性，通常被称为"肠漏"，可能因压力、微生物失衡、饮食因素和菌群失调而加剧。当此屏障受损时，微生物抗原和毒素可以转移到系统循环中，触发炎症过程和促炎细胞因子的激活[24]。这种干扰已被认为是各种神经和精神疾病的病因，包括阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑和抑郁[21]。临床研究已将MDD与增加的肠道通透性联系起来，乳果糖/甘露醇挑战测试显示抑郁症状青少年的屏障功能障碍[39]。同样，细菌易位和微生物副产品通过肠道屏障的传递已被认为与系统性炎症过程和改变的神经行为相关[40]。

与肠道屏障类似，BBB维持中枢神经系统稳态。BBB由内皮细胞、星形胶质细胞足突和紧密连接蛋白如occludin和claudin组成[41, 42]。claudin-5是BBB通透性的一个主要调节剂，已被认为与抑郁症、强迫症、双相情感障碍和精神分裂症中的功能障碍相关[43]。肠道屏障和BBB的联合破坏强化了一个自我维持的炎症过程循环，这构成了MDD发病机制的基础。

线粒体功能障碍在MDD中的作用

线粒体功能障碍已成为MDD中的一个关键病理生理机制。这些细胞器对产生三磷酸腺苷(ATP)至关重要，ATP为关键细胞功能提供动力[11]。大脑以其异常高的代谢率和有限的葡萄糖储存能力，高度依赖通过氧化磷酸化持续的线粒体ATP产生来维持神经元功能[44]。在MDD中，线粒体氧化磷酸化经常受损，导致ATP水平降低、突触功能障碍和增加的神经元脆弱性[45-47]。在死后人脑组织和MDD动物模型中的一致发现揭示了线粒体的结构异常和ATP耗竭，这些导致神经递质释放受损和突触可塑性丧失[14, 48, 49]。此外，受损的线粒体运输和在突触处的定位可能加剧能量失衡并损害神经回路的稳定性[45]。

MDD中线粒体病理的主要驱动因素是氧化应激和炎症。过量的ROS产生可以损伤线粒体DNA(mtDNA)，后者缺乏核DNA的保护组蛋白，导致诱变、缺陷转录和氧化应激的恶性循环[47]。受损的mtDNA也可以作为损伤相关分子模式(DAMPs)释放，激活炎症通路，包括NF-κB相关信号[47, 50]。慢性神经炎症反过来又损害能量代谢，加剧嘌呤失衡，并恶化抑郁病理[51]。

除了能量受损外，线粒体功能障碍在线性细胞死亡和神经元死亡中也起着关键作用。ROS的过量产生和线粒体膜去极化可以打开线粒体通透性转换孔，导致细胞色素c释放和细胞凋亡的启动[52, 53]。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)过度激活可以促进钙超载，加重线粒体功能障碍，破坏线粒体膜电位，并促进细胞色素c释放到细胞质中[54, 55]。随后激活的caspases触发神经元细胞死亡，导致突触丧失和抑郁症状的表现[56]。

最近的文献还表明，线粒体动力学（融合、分裂和线粒体自噬）的失调可能导致抑郁表型[14, 48]。受损的线粒体周转可促进受损细胞器的积累、ATP生成减少和炎症信号传导，但大多数机制数据来自临床前模型而非直接的人脑测量。新兴的外周生物标志物研究提供了更具体但仍然初步的人类证据。在一项相对较大的外周血单核细胞分析中，MDD患者在调整年龄、性别、BMI和用药状态后，显示出内质网应激基因(XBP1u、XBP1s和ATF4)和线粒体生物发生相关基因MFN2表达增加，而ASC和MFN2表达与C反应蛋白呈正相关[57-59]。这些发现很重要，因为它们将领域从泛泛的氧化应激叙述转向可检测的细胞器应激、炎症小体激活和线粒体重塑的特征。然而，这些生物标志物仍然是外周而非脑特异性的，主要是横断面的，尚未标准化用于诊断、预后或治疗分层。总的来说，现有数据支持线粒体功能障碍作为MDD病理生理学的一个可能贡献者，但不是单一或普遍主导的机制(表1)。

微生物群对线粒体功能的调节

在理解线粒体功能障碍作为MDD核心机制的基础上，本节探讨肠道微生物群对线粒体活性的深远影响。肠道微生物群通过肠脑轴对大脑生理和线粒体功能产生巨大影响，控制神经能量代谢、氧化稳态和炎症[60, 61]。这种调节是通过微生物代谢物、信号分子和宿主-微生物相互作用实现的，这些共同调节线粒体基因表达和生物能量能力。

SCFAs和线粒体生物发生

SCFAs——乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐——是关键的微生物代谢物，由饮食纤维发酵产生，是微生物群-线粒体交流最可能的介质[37, 62]。丁酸盐可以作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在实验系统中已与AMPK激活、PGC-1α信号传导和线粒体生物发生基因表达增加相关联[17, 63, 64]。这些机制可能改善氧化磷酸化效率，减少氧化应激，并支持神经元韧性[65, 66]。SCFAs还可能影响神经营养和神经免疫信号传导，尽管对脑源性神经营养因子(BDNF)、肠嗜铬血清素合成和胶质免疫代谢在MDD中的影响证据仍然是间接的，主要是临床前的[37, 67]。然而，直接证明这些通路在MDD患者中以相同方式运作的证据仍然有限。大多数数据来自细胞培养、肠道组织或啮齿动物研究，SCFA效应可能依赖于具体情况，随剂量、宿主饮食、微生物组组成和BBB运输而变化[67]。

微生物对sirtuins和NAD+代谢的调节

包括Bifidobacterium和Lactobacillus物种在内的某些肠道微生物，被认为影响宿主NAD+代谢和下游sirtuin信号传导[68, 69]。这个假设在生物学上很有吸引力，因为SIRT1/3活性可以促进PGC-1α去乙酰化、线粒体生物发生和抗氧化防御[70, 71]。然而，将特定肠道分类群与MDD中临床上有意义的宿主NAD+可用性变化联系起来的证据仍然是间接的。目前，微生物组-NAD+-sirtuin轴应被视为一个新兴机制，而不是一个已确立的人类通路，未来的工作将需要整合的代谢组学和基于通量的研究来确定其幅度和疾病相关性[72]。

微生物信号、炎症和线粒体动力学

除了有益代谢物外，促炎微生物产物如LPS可能通过TLR4信号传导、ROS生成和炎症小体激活损害线粒体功能[73-76]。在实验系统中，这些过程可以改变线粒体动力学，增强线粒体ROS生成，并放大炎症小体相关细胞因子释放[75-78]。最近的工作通过将小胶质细胞细胞器串扰与这一过程联系起来增加了机制深度。在慢性社会挫败应激模型中，海马小胶质细胞中增强的内质网-线粒体接触促进了IP3R3-GRP75-VDAC1复合物的形成，增加了线粒体钙转移，加剧了线粒体损伤和超氧化物生成，并促进了NLRP3炎症小体激活，共同促成了抑郁样行为[79]。补充证据表明，炎症刺激也可以驱动反应性小胶质细胞中的线粒体碎片化和能量重编程，支持小胶质细胞线粒体状态不仅是旁观者，而且是炎症机制本身的一部分的观点[77, 78]。这些研究加强了小胶质细胞-线粒体相互作用作为连接应激、神经炎症和抑郁表型的相关中间机制的案例，尽管证据主要是临床前和模型特异性的。

总的来说，肠道衍生的炎症信号可能以生物上可信的方式与线粒体动力学相互作用，但该领域仍在从机制可能性向人类验证发展。关于肠道微生物群统一控制临床抑郁症中线粒体分裂、融合或线粒体自噬的说法应谨慎解释，直到得到具有细胞特异性和代谢物水平分辨率的纵向人类研究支持。

代表性微生物代谢物、其主要线粒体靶点和下游神经生物学相关性的总结见表2。

临床前和临床研究的证据

无菌小鼠模型：改变的大脑能量和行为

无菌动物仍然是重要的实验工具，因为它们证明了共生微生物群的缺失改变了应激反应性、屏障完整性、免疫成熟和神经化学信号[20, 21]。然而，无菌模型在抑郁症研究中也有重大局限性。这些动物表现出深刻的发育和免疫学差异，与大多数人类MDD的临床轨迹不符，使得难以将与抑郁症相关的影响与终生微生物剥夺的后果分开。因此，无菌研究对机制推断最有用，而不是用于直接临床推断。

粪便微生物群移植(FMT)研究：抑郁表型的转移

FMT研究比观察性人类微生物组比较提供了更强的因果杠杆，因为它们测试了供体群落是否可以将行为表型转移到受体动物。几份报告显示，来自MDD患者的微生物群可以在啮齿动物中诱导快感缺失或不动行为相关行为，而来自健康供体的微生物群可能会逆转一些应激诱导的异常[80, 81]。尽管如此，这些效应是模型依赖性的。结果因供体选择、受体品系和性别、抗生素预处理、定植效率、饲养条件和使用的行为主导而异。因此，FMT证据支持动物中的因果可能性，但并不表明人类抑郁表型可以仅归结为微生物群组成。

人类试验：MDD中微生物群组成的差异

人类心理益生菌试验呈现比临床前工作更复杂和临床上混合的图景。当前文献主要由小规模辅助随机对照试验、菌株特异性干预和异质性患者群体组成，使得直接比较困难。在一项涉及120名MDD成人的随机双盲试验中，益生菌、镁草酸盐和辅酶Q10的组合在8周治疗期间改善了一些抑郁结果，尽管在随访中益处不太明显，而且多成分设计限制了将效应归因于益生菌成分本身[82]。相比之下，一项为期8周的Lactobacillus plantarum PS128对32名抗抑郁药治疗患者的安慰剂对照试验发现，抑郁症状、炎症标志物、肠道通透性标志物或整体微生物群组成方面没有显著的组间改善[83]。另一项针对接受SSRIs的女性的随机研究报道，辅助益生菌改善了抑郁严重程度和性结果，但其单一人群设计限制了普遍性[84]。综合最近的证据综合，新兴的临床信号最好被解释为温和的、依赖于情境的，可能是菌株特异性的，而不是广泛的[85]。因此，心理益生菌目前应被描述为具有短期潜力的选择性亚群中的实验性或辅助工具，而不是已建立的独立抗抑郁治疗。

代谢组学、肠道微生物谱和线粒体标志物

代谢组学和生物标志物研究有助于弥合分类学观察和宿主生理学之间的差距，但它们也主要是关联性的。重要的是，代谢组学已经开始表明，微生物组可能不仅通过组成变化，而且通过改变的生物化学输出与相关。对未服药MDD患者的多组学分析显示，肠道微生物群、血清和尿液代谢组同时发生紊乱，涉及甘油磷脂代谢、初级胆汁酸生物合成、亚油酸代谢、氨基酸途径、嘌呤代谢和其他能量相关网络的异常[86]。这些途径在生物学上是相关的，因为它们可以影响线粒体膜组成、底物处理、氧化还原平衡和神经递质前体可用性。在一项对126名患者的研究中，肠道微生物组成和粪便代谢组谱在SSRI应答者和无应答者之间有所不同；Ruminococcus、Bifidobacterium和Faecalibacterium等分类群在应答者中富集，功能分析指出乙酸盐降解和神经递质相关途径可能是治疗反应的相关因素[87]。以代谢物为中心的实验研究也开始增加机制：2024年《Cell Metabolism》的一份报告确定了肠道细菌驱动的同型香草酸作为突触完整性和小鼠抑郁相关行为的调节剂，说明特定的微生物组衍生小分子如何可能影响中枢表型[88]。外周线粒体生物标志物同样有希望但不成熟；已报告了外周血单核细胞中改变的内质网应激、炎症小体和线粒体生物发生相关基因表达，但这些发现仍需复制、标准化和前瞻性验证[57]。总的来说，人类文献支持关联、生物学可能性和潜在的分层价值，但不支持MDD的单一因果模型。

治疗意义

微生物群-线粒体轴为探索MDD新治疗方法提供了一个有用的框架，但当前的治疗证据应谨慎解释。大多数支持性数据来自临床前模型、小规模辅助试验或多成分干预。目前，微生物群或线粒体靶向策略应被视为实验性或辅助方法，而不是替代基于证据的抗抑郁药、心理治疗或生活方式护理。

益生菌和线粒体调节

益生菌，特别是Lactobacillus和Bifidobacterium中的菌株，是临床上最先进的微生物群靶向干预。提出的机制包括调节肠道通透性、炎症状态、神经递质前体和氧化还原平衡[8]。然而，临床结果不一致。一些辅助试验报告了积极发现，而其他安慰剂对照研究未能显示显著的组间效应[82-84]。这些差异可能反映了菌株组成、基础饮食、伴随抗抑郁药使用、疾病严重程度、治疗持续时间和结果测量的异质性。因此，心理益生菌目前应被视为对MDD有希望但尚未建立的辅助手段。益生菌对线粒体生物发生、氧化应激、炎症信号传导和抑郁表型影响的概念概述见图2。

益生元和后生元

益生元和后生元/代谢元方法在机制上很有吸引力，因为它们可能增强SCFA产生或递送定义的微生物代谢物，而不受活生物体定植的可变性影响[8]。实验工作表明，丁酸盐等化合物可以在临床前系统中影响组蛋白乙酰化和线粒体信号传导[17, 66]。然而，人类证据仍然稀少，剂量-反应关系、长期使用安全性以及益处的持久性尚未得到充分表征。目前，益生元和后生元应被视为新兴的支持性策略，而不是经过验证的抗抑郁治疗方法。

新兴疗法

个体化FMT

FMT仍然是操纵肠道微生物生态系统最直接的方法之一，但其在抑郁症中的作用仍在研究中。尽管临床前研究表明供体微生物群可以影响抑郁样行为[81]，但人类精神病学数据仍然有限，供体选择、植入持久性、不良事件监测和监管监督等问题仍未解决[89]。目前，FMT应被讨论为一种实验性研究工具，而不是MDD的随时可用的治疗方法。

线粒体肽和基因疗法

线粒体肽和基于基因的方法在概念上很有趣，因为它们在更深层次的机制水平上靶向氧化应激、细胞凋亡和细胞器质量控制。然而，抑郁症的证据基础仍然很早。大多数数据来自临床前神经学模型或更广泛的线粒体医学，而不是受控的MDD试验[90]。因此，这些干预措施应被视为探索性的，而不是近期的临床选择。

生活方式和行为干预

生活方式干预是这一框架中目前最实用的组成部分，因为运动、饮食质量、睡眠规律性和昼夜节律对齐都会影响微生物生态和线粒体功能。然而，即使在这里，也不应过分强调微生物群-线粒体通路作为益处的唯一机制。这些干预措施可能通过多种重叠的生物和心理社会途径发挥作用，其抗抑郁作用最好在多模式护理中理解，而不是单一轴心模型[91]。

概念治疗框架

总的来说，治疗文献支持一个谨慎的概念框架，而不是临床上成熟的治疗范式。相关的临床前益生菌工作还表明，选定菌株的长期给药可能有助于在慢性应激下保持神经代谢和行为稳定性，但这些发现对MDD治疗设计来说仍然是间接的[92]。未来进展将取决于充分有力的随机试验、标准化的微生物组和代谢组读数、更清晰的患者分层以及外周生物标志物与中枢症状变化之间的机制联系。在获得此类证据之前，微生物群-线粒体干预应被视为实验性或辅助性，而不是独立的缓解促进疗法。

MDD中微生物群-线粒体交流的局限性和未来方向

尽管对MDD中微生物群-线粒体交流的兴趣日益增长，但该领域仍受概念和方法学局限性的制约(表3)。大部分机制证据来自无菌、应激暴露或基于细胞的模型，而人类研究往往是横断面的、小型的，并容易受到饮食、肥胖、性别、药物和采样方案的混杂影响。因此，在将这一轴转化为临床上可靠的生物标志物或靶向治疗之前，需要纵向、干预性和多组学研究。

微生物群和宿主因素的变异性

微生物组研究中最具挑战性的问题之一是微生物组成和代谢输出在个体间的内在变异性。遗传、饮食、年龄、性别、地理位置和药物使用都已知会显著改变微生物多样性和功能[4, 21]。在临床队列中，抗抑郁药物暴露也可能混淆微生物组分析，使治疗个体中肠脑相互作用的解释复杂化[20, 21]。此外，个体宿主-微生物相互作用深刻影响微生物代谢物(如SCFAs和胆汁酸)的产生，这些代谢物在调节线粒体活动和神经保护中起主要作用。这种高度的个体间变异性需要向精准精神病学转变，其中治疗干预根据个体的遗传史、微生物群组成和生活方式进行个性化。未来的研究必须专注于识别超越个体差异的稳健微生物特征或开发患者队列的分层策略。

生物标志物开发

有效的微生物组-线粒体生物标志物的发现是临床效用的突破点。当前MDD诊断系统主要依赖于主观症状，而不是客观分子标志物[4]。开发包含微生物代谢物(如SCFAs、色氨酸衍生物)、线粒体呼吸模式和炎症细胞因子的综合生物标志物将对确定疾病严重程度、预测治疗反应和监测依从性具有不可估量的价值[89]。然而，可重复性仍然是生物标志物研究中的一个重要问题。异质性的采样方法、测序平台和分析流程导致研究间差异。为实现临床可靠性和广泛采用，数据获取、标准化和解释协议的标准化将至关重要。

多组学整合和系统生物学

MDD病理生理学的固有复杂性需要使用多组学整合，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学，以更全面地揭示肠道微生物群和宿主生物能量生物学之间的相互作用[86, 87]。单层分析通常无法捕捉在生物能量和促炎途径中可见的网络级生物分子变化，而整合系统方法可以揭示这些变化[86, 87]。例如，宏基因组、代谢组学和宿主转录组数据的联合分析有助于识别与MDD中线粒体信号传导、氧化磷酸化和治疗反应相关的微生物分类群和代谢物[86, 87]。这些数据集的计算整合可能有助于生成可测试的网络，将微生物代谢物、线粒体信号传导和抑郁症研究中的治疗反应联系起来[86, 87]。这种整合方法对于抑郁症研究中的生物标志物发现、患者分层和反应预测至关重要[86, 87]。

人工智能和个性化医学

计算生物学和机器学习方法的快速增长最终可能支持更个性化的MDD分层，特别是当与微生物组和代谢组数据集整合时。然而，目前，这些应用在微生物群-线粒体研究中主要是预期的，而不是临床验证的[86, 87]。

转化和伦理考虑

尽管微生物群-线粒体调节在精神病学中具有巨大的研究潜力和可能性，但关于转化和伦理方面仍存在重大挑战。益生菌、益生元和FMT的长期安全性特征尚未完全表征，特别是在精神科人群中的长期使用、供体筛选、植入持久性和不良事件监测方面[85]。伦理原则还必须指导微生物组操作和新兴的mtDNA编辑策略[93]。此外，确保对个性化心理益生菌干预的公平获取对于避免加剧全球现有的精神健康差异至关重要。未来的研究必须优先考虑跨文化随访、在低资源环境中的研究，以及将微生物群衍生疗法无缝整合到一般医疗保健系统中。解决这些转化和伦理维度对于负责任和有影响力的推进这一有希望的领域至关重要。

结论

MDD是一种涉及复杂的神经、免疫、代谢和微生物相互作用的多因素疾病。现有证据支持微生物群-线粒体交流作为MDD病理生理学的可能贡献者，特别是通过与生物能量学、氧化应激、神经炎症和应激反应性相关的通路。然而，证据格局不均：临床前模型中的机制深度最大，而人类数据仍然异质且主要是关联性的。SCFAs、心理益生菌、外周线粒体生物标志物和代谢组学特征的研究结果很有希望，但它们还不足以将这一轴视为MDD的单一统一原因或完全验证的治疗靶点。目前最合理的结论是，微生物群-线粒体相互作用为未来精准精神病学研究和辅助干预开发提供了一个有用的整合框架。进展将取决于严格的随机试验、纵向多组学、生物标志物标准化以及对转化和伦理问题的仔细关注。

缩略语

ATP：三磷酸腺苷

BBB：血脑屏障

CNS：中枢神经系统

EECs：肠内分泌细胞

FMT：粪便微生物群移植

GBA：肠脑轴

GF：无菌

LPS：脂多糖

MDD：重度抑郁症

mtDNA：线粒体DNA

NTS：孤束核

ROS：活性氧

SCFAs：短链脂肪酸

Tregs：调节性T细胞

声明

作者贡献

OMA：概念化、数据整理、调查、撰写原始稿、审阅和编辑、监督。CAC、OEO、OCA和ODA：数据整理、调查、审阅和编辑。SJA：审阅和编辑。所有作者阅读并批准了提交版本。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

伦理批准

不适用。

参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

数据和材料的可获得性

不适用。

资金

不适用。

版权

© The Author(s) 2026。

出版商说明

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参考文献

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