肠道微生物组线索或可帮助在最早期发现帕金森病Gut microbiome clues may help spot Parkinson’s disease in its earliest phase

一项新研究表明，肠道微生物组的变化可能在帕金森病临床诊断之前就已发生，这提高了在基因风险个体甚至看似健康的个体中更早检测到该疾病的可能性。

研究：健康和基因风险个体中帕金森病的微生物组特征。图片来源：Kateryna Kon / Shutterstock

在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，研究人员调查了肠道微生物组数据是否可用于识别可能接近帕金森病(PD)发病或进展的个体，而不是直接预测未来的PD风险。

该研究使用了464名受试者的粪便宏基因组学数据，包括确诊PD患者(n = 271)、无症状GBA1变异携带者(GBA-NMC; n = 43)和健康对照组(HC; n = 150)，以识别可能反映帕金森病前驱期或症状前状态的PD特异性微生物组改变。

研究结果表明，在风险个体(GBA-NMC队列)中，肠道微生物组的大部分成分(约占微生物组丰度的25%以上)处于健康与疾病之间的中间状态。这一微生物特征在三个独立的国际队列中也观察到与PD相关的类似微生物组变化，支持PD相关微生物组模式在不同人群中的可重复性。

这些发现表明，肠道微生物组可能作为某些个体疾病接近度的早期标志物，但目前尚不能确立为未来PD的临床验证预测工具。

帕金森病背景与GBA1风险

帕金森病(PD)是全球增长最快的进行性神经退行性疾病，最近(2021年)的记录报告显示全球患病人数超过1177万，比仅仅25年前的患病率翻了一番多。

PD的特点是黑质中多巴胺能神经元的丧失以及α-突触核蛋白(α-syn；"路易小体")在脑干和皮层区域的聚集，导致运动障碍(如震颤和运动迟缓)。

不幸的是，PD的病因仍然未知，疾病修饰疗法仍然有限。此外，当运动症状便于临床诊断时，多巴胺能损失通常已超过50%，这突显了迫切需要识别能够在症状前阶段检测到有患病风险或可能向疾病进展的个体的方法。

先前的研究已经确定GBA1基因的变异是最常见的遗传风险因素，使PD风险增加高达30倍。然而，随后的研究发现，只有约20%携带这些GBA1变异的人会发展成该疾病。

科学家长期以来一直怀疑"微生物群-肠道-大脑"轴可能解释这一差异并揭示疾病接近度的生物标志物，但这一假设尚未得到验证。

帕金森病微生物组研究设计

本研究进行了一项多中心调查，以识别可能有助于分层疾病发展接近度的PD特异性微生物组改变。研究包括464名参与者，分为三类：1.PD队列(271名患者)，2.GBA-NMC队列(43名个体)，3.健康对照组(HC; 150名个体)。

研究数据包括参与者的社会人口学和医疗史，以及用于鸟枪法宏基因组检测的粪便样本。这些下一代(新一代)测序技术用于生成高分辨率的参与者特定微生物组谱，重点关注称为宏基因组物种泛基因组(MSPs)的共丰度基因簇。

主要统计分析集中在队列中至少10%存在的627个MSPs上。具体来说，Cliff's delta (𝛿)被用来评估组间变异的一致性，从而阐明微生物变化的幅度和方向。随后使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)量化临床严重程度。

研究结果进一步使用来自美国(n = 725)、韩国(n = 146)和土耳其(n = 86)的三个独立公开队列进行检验，并通过将Cliff's delta值与地理上不同的人群相关联，以识别PD的普遍微生物特征。

症状前PD中的肠道微生物组变化

统计分析确定了176个MSPs在PD患者中与HC相比差异丰富(103个在q < 0.05)。值得注意的是，遗传状态(GBA1携带者vs.非携带者)对明显PD患者的微生物组影响很小(adonis P = 0.46)，表明疾病状态本身是失调的主要驱动因素。

鸟枪法宏基因组学显示，与HC相比，PD与参与者肠道微生物组组成中的分类学变化(放线菌门和双歧杆菌科富集)相关。变形链球菌和长双歧杆菌种群显著上调，而丁酸生产者如肠道罗斯伯里亚菌和粪杆菌则显著减少。

对GBA-NMC个体的分析显示，有142个物种受到PD特征的一致影响(χ²检验，P = 3.9 × 10-16)。这些"一致物种"在GBA-NMC组中的平均效应大小低于PD组，证实了中间状态。值得注意的是，94%的PD改变物种的变化与至少一个PD相关临床变量相关。

最后，确诊PD患者的微生物组显示出与多巴胺和核酸降解相关的模块富集。作者指出，一些与多巴胺相关的功能变化可能部分反映左旋多巴治疗，而更广泛的微生物组模式似乎与疾病持续时间比与药物暴露更密切相关。这些发现随后被合成为"帕金森病微生物组评分-16"(PDMS-16)。

在健康对照组中，那些具有高PDMS-16评分(3-7)的个体表现出更严重的前驱临床特征，包括自主神经功能障碍和抑郁，以及其他类似PD的临床特征，如便秘、焦虑、饮食质量较差以及更频繁的阑尾切除史(P < 0.05)。

帕金森病微生物组筛查的意义

本研究首次确定了反映遗传易感个体和健康个体中疾病接近度的"前驱期-PD微生物组"。研究结果表明，微生物失调从症状前期到明显PD是一致演变的，且与药物无关。

虽然本研究受横断面设计的限制，无法在没有纵向随访的情况下确定哪些个体日后会发展为PD，但这些发现表明，将微生物组分析整合到现有筛查方案中，有朝一日可能有助于完善神经退行性疾病和未来PD诊断的早期检测。