背景与目的
代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病。本研究旨在通过肠-肝轴探讨TM6SF2在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD中的作用。
方法
使用CRISPR/Cas9技术构建了TM6SF2肠道特异性敲除（TM6SF2 GKO）小鼠模型。TM6SF2 GKO小鼠和野生型（CON）小鼠分别喂食高脂饮食或对照饮食16周以诱导MASLD。随后分析血液、肝脏和肠道的脂质含量，以及肠道菌群和血清代谢物。
结果
喂食高脂饮食的TM6SF2 GKO小鼠相比CON小鼠表现出更高的肝脏和肠道脂质沉积。喂食高脂饮食的TM6SF2 GKO小鼠的肠道菌群显示出较低的厚壁菌门/拟杆菌门比例。高脂饮食还降低了肠道菌群的多样性和丰度，并改变了其组成。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆固醇水平在喂食高脂饮食的TM6SF2 GKO小鼠中高于CON小鼠，而甘油三酯水平则较低。血清代谢物分析显示，喂食高脂饮食的TM6SF2 GKO小鼠中有17种代谢物（如LPC [18:0/0-0]）表达增加，22种代谢物（如苯磺酸）表达减少。LPC (18:0/0-0) 的差异代谢物可能作为TM6SF2 GKO小鼠血清生物标志物，导致MASLD恶化。
结论
TM6SF2 GKO加重了MASLD小鼠的肝脏脂质积累和肝脏损伤。TM6SF2可能通过肠-肝轴在调节肠道菌群和MASLD进展中发挥重要作用。
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