背景
神经递质是脑-肠轴中的关键信号分子，可能参与应激引起的溃疡损伤。
目标
本研究旨在通过回顾检视肠道微生物群与应激反应之间的关系，重点关注神经递质如何调节压力对黏膜完整性和肠道健康的影响。理解这些机制可能会为针对脑-肠轴的治疗干预开辟新途径。
方法
使用PubMed、Web of Science、Cochrane、PsycINFO、Scopus和Embase数据库进行文献检索，查找截至2024年11月发布的有关应激性溃疡、肠道微生物群和脑-肠轴的临床和临床前研究。
结果
肠道微生物群在维护消化系统健康和通过多种途径影响身体应激反应方面起着重要作用，包括肠神经系统和自主神经系统。这导致了微生物代谢物（如胆汁酸、色氨酸和短链脂肪酸）的产生，这些代谢物进入血液并到达大脑。微生物神经递质改变了大脑的胃肠轴。
结论
本综述概述了应激性溃疡、神经递质和肠道微生物群之间的联系。
引言
肠道微生物群对于许多大脑和胃肠道功能至关重要，例如调控食物消化、能量代谢、炎症反应、全身免疫、肠道蠕动、营养吸收、记忆和学习（Cristofori等，2021）。脑-肠轴是一个双向通信网络，连接大脑和胃肠道。自主和肠神经系统、内分泌系统、免疫系统以及神经递质相互配合，调节消化、认知、学习和焦虑（Góralczyk-Bińkowska等，2022）。失调指的是微生物群落的破坏，导致病原菌多于有益菌，进而打乱脑-肠轴，改变应激反应通路（Góralczyk-Bińkowska等，2022）。这种功能障碍会加剧心理压力，增加胃酸分泌，进一步促进溃疡形成（Karl等，2018）。通常情况下，保护性黏膜防御因子（如粘液屏障、碳酸氢盐分泌、前列腺素、正常血流、细胞更新、内源性抗氧化剂和一氧化氮）和损害因素（如幽门螺杆菌感染、酸加胃蛋白酶、应激、自由基、非甾体抗炎药、吸烟和酗酒）之间存在平衡。当损害因素如幽门螺杆菌感染、酸、胃蛋白酶等超过保护机制时，就会形成消化性溃疡（Işık等，2024）。这是最常见的胃肠道疾病，尽管有治疗干预，仍然是一个严重的医疗问题，导致发病率和死亡率（Périco等，2020）。应激性溃疡是由于生理应激而在胃肠道，尤其是胃和十二指肠中发生的急性黏膜病变（Karl等，2018）。应激源可能包括败血症、休克、严重细菌感染、烧伤（占全身表面积≥35%）、创伤、器官衰竭及术后或心理应激（Işık等，2024）。应激性溃疡的发展可以通过几种相互关联的机制来解释；肠道血流量减少可能是由于低血压或血管收缩，胃肠道上皮通透性增加，黏膜增殖减少，胃和十二指肠中碳酸氢盐输出减少，活性氧种类增加（Popovic等，2023）。应激可能增加盐酸和胃蛋白酶的分泌，从而损害胃黏膜（Martínez-Augustín等，2000）。应激可能影响诸如碳酸氢盐和粘液生成等保护过程。由于缺血使上皮层更加渗透，降低碳酸氢盐分泌允许胃酸伤害上皮层，导致壁内酸中毒、溃疡和细胞死亡（Jia等，2023）。理论上，胃动力下降可以促进胆汁反流和黏膜屏障失效（Işık等，2024）。应激引起的神经激素和交感神经系统激活会导致胃动力、胃血流和碳酸氢盐分泌减少（Martinou等，2022）。应激性溃疡与肠道微生物群的确切关系仍不清楚。根据本综述的假设，肠道微生物群的稳态对应激性溃疡的预防和治疗至关重要，特别是通过神经递质活动。因此，本综述旨在了解肠道细菌、应激反应神经递质和应激性溃疡之间的关系。
微生物-脑-肠轴在预防应激性溃疡中的作用
危重病患者的胃溃疡损伤可显著影响小肠的微生物群，其机制包括胃酸分泌的改变、缺血-再灌注损伤和肠道通透性的增加。研究表明，应激引起的胃部变化，包括酸产量的增加和黏膜损伤，促进了小肠的失调，进一步削弱了肠道完整性和免疫功能（Martínez-Augustín等，2000）。
维持胃肠道黏膜完整性
肠道微生物群影响应激性溃疡的关键机制之一是通过管理肠道屏障功能。肠道微生物群通过调节免疫、产生短链脂肪酸（SCFAs）以及影响粘液和抗菌肽的产生来实现这一功能（Li等，2024）。乳杆菌和双歧杆菌等有益菌种有助于创建保护屏障，保护黏膜免受病原体和炎症刺激（Tremblay等，2021）。肠道屏障的破坏会导致“漏肠”，增加毒素和细菌进入循环的风险，加剧炎症反应，从而增加黏膜损伤和溃疡的风险。肠道菌群失衡可能会阻碍黏膜组织的再生和修复（Talarico等，2024）。
免疫激活
肠道作为一个重要的免疫器官，充当抵御外界感染和内部生物环境的屏障（Talarico等，2024）。失调的细菌可以诱导免疫细胞释放细胞因子，这些细胞因子在应激引起的黏膜损伤中起作用（Houser和Tansey，2017）。研究表明，应激可以改变肠道的促炎和抗炎细胞因子平衡，导致细胞因子水平升高，如白介素（IL-6）、TNF-α和IL-1β（Tremblay等，2021）。这些细胞因子可能引起肠道屏障功能障碍，促进黏膜炎症，并导致胃肠道疾病的形成（Wu等，2023）。失调会加剧炎症，增加溃疡风险。失调的细菌还可以产生毒素，导致炎症和黏膜损伤，从而促进溃疡的形成（Houser和Tansey，2017）。
微生物代谢物
微生物代谢物如SCFAs、色氨酸和胆汁酸（BA）可以通过血脑屏障（BBB）。SCFAs是由肠道细菌发酵膳食纤维产生的，具有抗炎和保护特性，保护胃肠道黏膜。研究表明，应激可以改变肠道中SCFAs的产生，导致失调和黏膜完整性受损（Tremblay等，2021）。失调可减少SCFAs的产生，影响黏膜修复，增加溃疡风险（Li等，2024）。
SCFAs对小胶质细胞增殖和血脑屏障完整性至关重要（Iftikhar等，2020），并促进去甲肾上腺素（NE）、多巴胺、5-羟色胺（5-HT）和神经肽Y（NPY）的释放，这些物质进一步控制神经炎症（Talarico等，2024）。通过调节SCFAs和抗氧化酶的合成，肠道微生物群在防止过度氧化应激方面发挥关键作用（Sun等，2024）。
色氨酸是一种必需氨基酸，是多种生理活性物质的构建块，包括神经递质5-HT（Wang等，2020）。肠道微生物群会产生许多色氨酸代谢物，如色胺和吲哚（Rothhammer等，2018）。这可以影响星形胶质细胞的转录程序并减少中枢神经系统的炎症（Kennedy等，2017）。吲哚控制神经元生长、分化以及行为上的抑郁样效应（Kaur等，2019）。
肝脏和大脑产生的胆汁酸可以穿过血脑屏障，影响认知、记忆和运动技能（Han等，2021）。胆汁酸通过抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放，有助于调节皮质醇的产生（McMillin和DeMorrow，2016）。
微生物神经递质
神经递质分为两类：小分子神经递质和大分子神经调制器。小分子神经递质包括单胺类（肾上腺素、NE、多巴胺和5-HT）、氨基酸、糖皮质激素和乙酰胆碱（ACh）。大分子神经调制器包括神经肽，如CRH、食欲素、血管活性肠肽（VIP）和P物质。应激反应系统需要多种介质的原因是生物体遇到的压力源复杂且多样（Teleanu等，2022）。由于应激导致这些神经递质的调节失调会损害胃肠道功能，增加胃酸分泌，并促成溃疡发展（Strandwitz，2018）。
单胺类
肠道细菌通过芳香族氨基酸脱羧酶的酶促活性产生多巴胺（Liu等，2021）。大多数外周多巴胺是在肠道中产生的，肠道细菌可以控制外周多巴胺水平（Khoder等，2016）。
肾上腺素和NE参与快速应激反应。肾上腺素通过动员糖原和脂肪酸确保充足的能量供应，而NE对维持交感张力和对应激的行为反应至关重要（Baik，2020）。这两种激素都能保证足够的血液流向大脑、肌肉和肺部，以应对情况（Privitera等，2024）。NE在感觉、认知、注意力和食欲调节中发挥作用（Borodovitsyna等，2017）。在胃肠道中，儿茶酚胺增加胃酸分泌并破坏上皮屏障完整性，可能导致黏膜损伤和溃疡形成。交感神经系统的激活会释放NE，导致胃黏膜血流减少，从而损害其愈合和保持完整性的能力（Sgambato等，2016）。此外，NE可以调节能量摄入、热稳态和肠道蠕动（Rusch等，2023）（表1）。
表1
表1。肠道微生物群神经递质在预防应激性溃疡中的作用。
多巴胺在动机、记忆、情绪、注意、风险评估和决策制定中起作用。暴露于应激后，多巴胺能奖励系统必须被调节以监控和应对压力情境（Belujon和Grace，2015）。多巴胺减少肠道蠕动，促进分泌和黏膜血流，保护胃肠道系统免受胃十二指肠溃疡的侵害（Belujon和Grace，2017）。应激引起的失调可能减少多巴胺的产生，从而影响胃肠道蠕动、血流和黏膜屏障功能（Baik，2020）（表1）。
大部分5-HT是在胃肠道中形成的。肠道细菌刺激肠道分泌5-HT（Strandwitz，2018）。5-HT不能穿过血脑屏障，但增加血脑屏障的通透性，间接影响大脑功能。睡眠、焦虑、情绪、饥饿、疾病、社会和性行为都受到5-HT的调控（Baik，2020）。通过其抗免疫特性，它刺激细胞因子的产生（Wan等，2020）。胃肠道影响蠕动和粘液及碳酸氢盐的分泌（Khoder等，2016）。在应激下，失调减少了5-HT水平，损害了黏膜完整性，增加了炎症和溃疡的易感性（Strandwitz，2018）（表1）。
氨基酸
兴奋性谷氨酸由脑细胞和神经元分泌（Brekke等，2016）。急性应激通过激活糖皮质激素受体刺激谷氨酸分泌（Pal，2021）。氨基酸的功能包括学习、记忆、食欲的调节（Bailey和Cryan，2017）、胃肠道蠕动、内分泌功能、粘液和碳酸氢盐分泌。此外，谷氨酸刺激肠内分泌细胞分泌5-HT（San Gabriel和Uneyama，2013）。L-谷氨酸预灌注阻止了酸引起的细胞损伤，表明L-谷氨酸通过增强黏膜防御来保护黏膜（Akiba等，2009）。
在此背景下，“NMDA的代谢活性”是指NMDA受体的表达水平、膜定位和功能性响应，这些受肠道微生物群的影响。失调——特别是抗生素引起的失调——已被证明能减少NMDA受体的表达并改变受体运输，从而损害与脑-肠轴功能相关的谷氨酸能信号传导（Bailey和Cryan，2017）。
Parabacteroides、Eubacterium和Bifidobacterium产生GABA（Woo等，2021）。除了控制心率和血压外，GABA在多个胃肠道过程中必不可少，包括炎症、蠕动、胃排空（Wu和Sun，2015）、免疫反应、焦虑、抑郁症状和疼痛感知（Chen等，2021）。应激引起的失调可能降低GABA水平，损害黏膜屏障，并加剧胃肠道的炎症（Szpręgiel等，2021）。应激下的GABA信号传导减少会导致焦虑和应激反应加剧，这可能加重胃黏膜损伤并增加溃疡风险（Strandwitz，2018）（表1）。
糖皮质激素
这是一种长期应激适应（Kageyama等，2021）。正常的皮质醇分泌主要通过调节葡萄糖代谢和增强儿茶酚胺对血管的反应来保护机体免受应激。虽然它对液体平衡有一定的影响，但盐和水稳态的调节主要是通过醛固酮激活盐皮质激素受体来完成的（Keskitalo等，2021）。当失调导致皮质醇水平增加时，肥大细胞可能被激活。这些颗粒可以释放肝素、组胺、促炎细胞因子、蛋白酶和类胰蛋白酶。组胺在应激相关疾病的病理发生中起重要作用，并激活壁细胞中的H2受体（Kageyama等，2021）。皮质醇还改变肠道环境，促进病原菌相对于有益菌的生长（Mediavilla，2020）（表1）。
乙酰胆碱（ACh）
ACh不仅帮助立即的生理反应应对压力，还能影响长期的行为模式（Mineur和Picciotto，2021）。它还调节胃肠道分泌、蠕动、肠神经传递、应激编码、记忆和认知（Withana和Castorina，2023）。应激可能导致ACh信号传导失调，导致肠道蠕动问题并促进溃疡的发展（Kageyama等，2021）。
神经肽
肠道中的肠内分泌细胞产生多种神经肽，在维持胃肠道和神经免疫稳态中发挥重要作用。这些神经肽包括神经肽Y（NPY）、肽YY（PYY）、胆囊收缩素（CCK）、P物质、胰高血糖素样肽（GLP-1和GLP-2）和血管活性肠肽（VIP），它们在肠神经系统中局部作用或通过血液系统性作用（Cani和Knauf，2016）。它们的活性显著受到肠道微生物代谢物的影响，特别是在应激期间（Iftikhar等，2020）。
在适度应激下，CRH用于调整体液和行为反应以及记忆（Kageyama等，2021）。严重应激会引起过度兴奋和癫痫发作（Leistner和Menke，2020）。在胃肠道中，结肠和回肠细胞是CRH分泌的主要来源（Liu等，2016）。根据Rodiño-Janeiro等人（2015）的研究，CRH减缓胃排空，刺激结肠蠕动，并损害肠上皮屏障。这些效应不依赖于应激环境（Yang等，2016）。
被称为食欲素或下丘脑泌素的兴奋性神经肽从prepro-orexin前体产生，并位于侧下丘脑和后下丘脑区域的细胞中。在人类和动物中，食欲素也在肠内分泌胃细胞、肠神经系统和整个胃肠道的神经元和黏膜中发现（Couvineau等，2021）。胃产生并释放饥饿激素ghrelin，少量来自大脑、胰腺和小肠。食欲素可以穿过血脑屏障（BBB）（Akalu等，2020）。
食欲素和ghrelin已被证明能够调节应激反应。食欲素增强了对应激的急性行为和神经内分泌反应。食欲素控制肠道通透性，抑制免疫细胞活化，并保护中枢和系统性炎症（Grafe和Bhatnagar，2018）。ghrelin在奖赏过程、情绪、记忆、学习和应激反应中发挥作用。它在刺激胃和胰腺分泌以及肠道蠕动中起作用（Akalu等，2020）。
连同一氧化氮和血管活性神经肽降钙素基因相关肽一起，ghrelin和食欲素有助于慢性胃溃疡的愈合。食欲素通过迷走神经途径提供保护。此外，食欲素对于慢性胃溃疡的愈合至关重要，因为它促进溃疡边缘的黏膜再生和胃血流（Mediavilla，2020）。
饥饿、疼痛、情感、情绪、认知、应激、摄取和能量平衡的控制都受到NPY的影响（Zhang等，2024）。NPY也在胃肠道中产生（Lach等，2018）。PYY主要由结肠和回肠细胞分泌。胰腺多肽由迷走神经释放，作为对食物的反应。通过跨膜扩散，PYY和胰腺多肽都可以穿透血脑屏障并附着在后区的认知受体上（Henry等，2017）。NPY家族在脑干到皮层形成。其受体（Y1、Y2、Y3、Y4和Y5）在脑神经元、肠道初级传入神经、免疫细胞、交感神经元和下丘脑中表达（Lach等，2018）。NPY家族具有抗菌、神经保护、神经生成和神经炎症特性，调节血压、食物摄入和记忆（Henry等，2017）（表1）。
胆囊收缩素（CCK）是一种由十二指肠和空肠中的I细胞响应脂肪酸和氨基酸而释放的肽激素（Bauer等，2016）。它调节胆囊收缩、胰腺酶分泌、胃排空，并影响痛觉、情绪、焦虑和饱腹感（Wang等，2020）。CCK通过刺激生长抑素释放、增强血流（充血）和促进溃疡部位的感觉神经激活，有助于黏膜防御。肠道微生物群组成已被证明会影响CCK水平，表明微生物对宿主饱腹感和愈合反应的调节（West等，2003）（表1）。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）和GLP-2由肠L细胞分泌，并受到微生物代谢物如SCFAs的严格调控（Abdalqadir和Adeli，2022）。GLP-1增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，抑制胃动力，抑制食欲，同时表现出抗炎和抗凋亡特性（Diz-Chaves等，2020）。GLP-2促进肠上皮细胞增殖，增强黏膜血流（Stenman等，2015），并通过调节亚油酸代谢途径支持屏障完整性（Zeng等，2024）。这些肽共同形成对抗应激引起的胃肠道损伤的保护轴（Zhang等，2022）（表1）。
P物质是一种兴奋性神经肽，介导神经源性炎症、疼痛和免疫细胞活化（Cani和Knauf，2016）。在心理或身体应激期间，它在肠道中升高，并与肠道通透性增加、肥大细胞脱颗粒和黏膜炎症相关联（Iftikhar等，2020）。P物质的过度表达可通过促进促炎细胞因子释放和上皮屏障破裂，加剧应激相关的黏膜损伤。
血管活性肠肽（VIP）是一种存在于肠神经元和肠黏膜中的神经肽。它是一种强效的血管扩张剂和免疫调节剂，参与调节肠道蠕动、平滑肌松弛、消化液分泌和抗炎反应（Withana和Castorina，2023）。VIP以其抗氧化损伤保护胃黏膜和抑制肥大细胞脱颗粒的能力而闻名，从而减少应激相关的溃疡。其水平受肠道微生物群影响，其作用通过与肠神经系统中的胶质细胞和免疫细胞相互作用而调节（Tunçel等，1998）（表1）。
针对微生物-脑-肠轴的应激性溃疡潜在治疗策略
饮食调整
在危重病人中，由于长时间机械通气、血流动力学不稳定以及使用影响胃黏膜完整性的药物，应激性溃疡很常见。饮食策略应着重于最小化胃酸过度分泌、支持黏膜保护和减少全身炎症（Sheneni等，2023）。
地中海饮食因其抗氧化、抗炎和神经保护特性，可以通过增强肠道微生物多样性及短链脂肪酸（SCFA）的生产，为危重病人带来益处。然而，需要进行调整以适应肠内喂养和患者特定的营养需求（Sofi等，2013）。高纤维饮食，包括水果（苹果、香蕉、芒果、甜瓜和木瓜）、蔬菜（菠菜、胡萝卜、豆类、甜菜、羽衣甘蓝和韭菜）（Almahal等，2025）、谷物（糙米、布尔古尔小麦、小米、燕麦）和豆类（豆汤、扁豆、鹰嘴豆和大豆），促进粘蛋白形成和肠道屏障完整性。纤维和必需脂肪酸有助于减轻应激引起的消化性溃疡并支持免疫功能（Kulshreshtha等，2017）。
对于危重病人，结合地中海饮食和停止高血压饮食法（DASH）元素的饮食方案，富含蔬菜、全谷物、水果、低脂乳制品和瘦肉蛋白，可能提供额外的防溃疡效果并改善临床结果（Prasad，2009）。微量元素如锌、硒、维生素C、β-胡萝卜素和维生素E在伤口愈合和氧化应激减少中起关键作用。锌促进黏膜修复和免疫功能（Prasad，2009），硒增强溃疡愈合和感染控制，β-胡萝卜素和维生素C有助于胃黏膜保护（Kulshreshtha等，2017）。维生素E有助于溃疡治疗并增强黏膜恢复（Yousaf等，2014）。
间歇性禁食可能通过调节肠道微生物群、减少全身炎症和减少胃酸分泌，在危重病人中具有潜在益处。然而，其应用需要在ICU环境中仔细考虑（Paoli等，2019）。
益生元
益生元通过促进有益菌的生长来支持肠道健康，这对于高风险出现肠道失调的危重病人尤其重要（Al-garni等，2021）。
酵母β-葡聚糖增强SCFA的生产，恢复肠道微生物群平衡，减少全身和神经炎症。它还促进上皮细胞增生、溃疡愈合、成纤维细胞增殖和血管生成（Medeiros等，2012）。
甘露寡糖刺激SCFA合成，同时减少氧化应激和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6），从而保护危重病人的胃黏膜（Ashaolu，2020）。
乳果糖在调节肠道微生物群组成、减少炎症和改善胰岛素敏感性方面起着关键作用。此外，它抑制炎症致癌作用并恢复肠道屏障完整性（Hiraishi等，2022）。
阿魏酸具有强大的抗炎和抗氧化作用，支持神经生长因子的产生并强化胃黏膜完整性。通过阻断中性粒细胞浸润和脂质过氧化，乳果糖具有胃保护特性，在ICU患有应激性溃疡的患者中尤为重要（Ermis等，2023）。尽管有这些好处，但在临床实践中标准化益生元使用的进一步研究是必要的，考虑到个体因素如饮食、年龄和合并症（Barbosa和Vieira-Coelho，2020）（表2）。
表2
表2。针对肠道-脑-微生物群轴的应激性溃疡可能的治疗方法。
益生菌
益生菌将肠道微生物群调节至有利平衡，成为危重病人应激性溃疡的重要辅助治疗（Al-garni等，2021）。乳杆菌和双歧杆菌属是最广泛研究的益生菌，调节宿主免疫反应，减少炎症，防止病原体过度生长，并增强抗氧化酶活性（Paoli等，2019；Al-garni等，2021）。
在危重病人中，益生菌通过抑制细胞凋亡、稳定肥大细胞、防止下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活，有助于恢复黏膜完整性，从而有助于胃黏膜保护（Mal等，2024）。将益生菌与益生元结合使用可以增强其治疗潜力，促进上皮细胞增殖，特别是在溃疡边缘（You等，2022）。
益生菌和益生元疗法已被证明在减少氧化应激、促炎细胞因子和胃黏膜损伤方面有效。研究表明，益生菌可能是预防ICU患者应激性溃疡最有效的治疗组（Al-garni等，2021）。然而，危重病人的恶劣生理条件，包括酸性胃pH值、机械应力和消化酶，可能限制益生菌在肠道中的定植。需要进一步研究优化适合ICU环境的益生菌株、剂量和递送方法（Allegretti等，2019）（表2）。
粪便微生物移植（FMT）
FMT是一种新兴疗法，用于恢复严重失调危重患者的肠道微生物群多样性和功能（Allegretti等，2019）。它涉及通过结肠镜、灌肠或胶囊移植预先筛选的供体粪便，以增强SCFA的生产和重新建立肠道微生物群稳态（Mullish等，2018）。
在危重病人中，FMT可能支持肠道屏障修复、调节黏膜免疫反应和恢复次级胆汁酸代谢，这对胃肠道健康起着至关重要的作用（Khoruts和Sadowsky，2016）。然而，在广泛应用之前，安全性、感染风险和治疗标准化的问题需要进一步调查（Feng等，2023）（表2）。
结论与未来展望
应激性溃疡通过生理应激、神经激素激活和减弱的黏膜防御之间的复杂相互作用发展。这篇综述强调了肠道微生物群-脑-肠轴在调节这些过程中的核心作用。在应激条件下，结肠失调——表现为微生物多样性的丧失和代谢物生产的改变——触发了全身免疫激活并破坏了神经肠信号传导。这些变化减少了保护性微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物的可用性，损害了迷走神经张力，并增加了促炎细胞因子的循环。总体而言，这些反应通过促进胃酸过度分泌、减少黏膜血流和削弱粘液和碳酸氢盐分泌，影响上消化道生理，从而有利于应激性溃疡的形成。
尽管胃和十二指肠包含很少的常驻微生物，但它们仍然对结肠失调的下游效应高度敏感，通过微生物群-免疫-神经内分泌轴。通过饮食干预、益生元、益生菌或粪便微生物移植纠正这种失调有助于恢复微生物平衡、减少炎症并重新建立黏膜完整性。这些疗法通过稳定全身应激反应和加强上消化道防御机制间接增强胃保护。未来的研究应集中在识别可治疗以预防或减轻应激引起的胃十二指肠损伤的具体微生物特征和分子介质。
(全文结束)
