1. 引言
急性髓系白血病(AML)是一种以骨髓中髓系母细胞浸润为特征的克隆性造血系统恶性肿瘤。AML可影响所有年龄段的人群，但在老年人中最为常见，是成人中最常见的急性白血病类型。AML的预后取决于患者的年龄和基因组谱系。该疾病根据细胞遗传学异常和特定基因突变被分为有利、中等或高风险组。AML患者由于疾病相关的免疫功能障碍和化疗引起的骨髓发育不良，极易感染。因此，这些患者需要因发热性中性粒细胞减少症而住院，并接受广谱抗生素治疗[1]。
肠道微生物群由大量多样化的微生物物种组成，它们栖息在远端胃肠道，对维持稳态和上皮屏障完整性起着重要作用[1]。此外，它还调节免疫系统功能和对引起感染的病原体的免疫学反应[2]。肠道微生物组组成的改变，即菌群失调，与免疫系统功能障碍和感染易感性增加相关[3]。
近年来，人们对肠道微生物群与抗肿瘤药物之间的相互作用兴趣日益增加。AML患者通常接受标准化治疗：年轻患者接受持续七天的阿糖胞苷和持续三天的蒽环类药物("7+3诱导")，约70%的患者达到完全缓解。然而，这种标准诱导方案对AML患者的肠道黏膜造成重大破坏。它伴随着肠道损伤，促进细菌易位和血流感染，通常由革兰氏阴性菌引起[4]。更具体地说，据报道蒽环类药物增加了黏膜通透性，导致感染并发症[5]。此外，强烈化疗后骨髓抑制导致白细胞计数下降，从而增加感染风险。中性粒细胞减少期间接触多种抗生素也导致胃肠道上皮屏障功能障碍[4]。
2. 正常情况下人类肠道微生物组的组成
人类肠道微生物群构成一个高度复杂和动态的生态系统，容纳了大量相互作用的微生物，它们彼此之间以及与人类宿主之间持续互动。其组成主要由四类(门)细菌主导：Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria和Proteobacteria。Firmicutes与Bacteroidetes的比例被广泛用作肠道微生物群扰动或失衡的关键指标[6]。最近的一项大规模分析表明，人类肠道微生物群总体包含超过35,000种不同的细菌物种。此外，人类微生物组计划和人类肠道宏基因组研究表明，人类微生物组可能包含超过1000万独特、非冗余基因。此外，Proteobacteria门包含许多潜在致病微生物，例如E. coli，通常以极低水平存在，它们的稀缺，连同Bacteroides、Prevotella和Ruminococcus的高相对丰度，被认为是一个健康肠道微生物群的标志[7]。肠道微生物群失调是由共生和致病微生物种群之间的平衡被破坏所引起的。
3. 人类肠道微生物组与免疫
宿主与其微生物群之间的关系是共生且相互有利的。宿主为微生物生长提供适宜的环境和必需的营养物质，而肠道微生物群则通过支持代谢功能和促进肠道免疫系统的成熟来促进宿主健康[8]。肠道微生物群通过三种主要的病理生理机制对免疫系统产生影响：代谢、结构和保护。在第一种机制中，肠道微生物群在大肠中发酵膳食纤维，产生影响免疫的代谢物，如短链脂肪酸(SCFA)，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs进入宿主细胞并与位于上皮细胞和免疫细胞上的G蛋白偶联受体(GPR41、GPR43和GPR109A)相互作用。特别是丁酸与GPR43结合，促进抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的诱导。此外，SCFAs，尤其是丁酸，是结肠上皮的主要和首选能量来源。其次，共生微生物种群增强肠道上皮的紧密连接，创造一个稳定的结构模型，而一些致病细菌的肠毒素如E. coli、C. difficile和C. perfringens增加肠道通透性[9]。紧密连接是维持上皮屏障完整性的基本结构组成部分，通过控制跨上皮通透性。第三，由肠道黏膜潘氏细胞分泌的分泌型IgA和抗菌肽(AMP)，如再生胰岛衍生III(RegIII)蛋白（一类分泌型C型凝集素抗菌肽），也在维持黏膜屏障完整性方面发挥重要作用。RegIII杀死革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌，通过在肠道微生物群和宿主上皮之间建立屏障来维持肠道稳态。在缺乏RegIII的情况下，细菌更广泛地定植上皮表面，从而触发更强的适应性免疫反应激活。此外，上皮细胞和先天淋巴细胞(ILCs)通过提供抗菌防御和分泌细胞因子来协同维持肠道稳态。ILCs产生的IL-22促进上皮修复并诱导RegIII产生[8]。肠道树突状细胞(DC)通过主动采样管腔细菌并将它们的抗原呈递给免疫系统的T细胞，在空间上组织对肠道微生物群的免疫反应方面发挥关键作用。它们诱导B细胞分化为负责IgA分泌的IgA产生浆细胞[10]（图1）。
4. 肠道微生物群与癌症的相互作用
先前的研究已经证实肠道微生物群包含2000多种物种。人们认为多种疾病的发生和进展可能影响其组成[11]。肠道微生物群失调随着年龄增长而增加。过去十年中，理解肠道微生物组与癌变之间可能关联的研究兴趣不断增加。多项研究表明，肠道微生物群影响乳腺癌、胰腺癌和肝细胞癌的癌变和进展[12]。炎症被认为是微生物组和癌症之间联系的核心。它与疾病相关病原体增加和保护性细菌减少相关，导致微生物失调[13]。失调引起的上皮屏障破坏使某些肠道微生物能够进入局部淋巴结或到达血液。随后，免疫系统被激活，细胞内信号通路发生改变，这些因素可能影响癌变[11]。
如前所述，宿主与微生物之间的相互作用可能通过多种途径影响癌变，包括慢性炎症和微环境变化。这些效果可能来自整个微生物群落或特定微生物，如Helicobacter pylori，它与胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤风险增加相关[14]。H. pylori激活促炎性环氧化酶(COX)酶，特别是COX-2，后者被TNF-α、IL-1β和IFN-γ等细胞因子上调。由此产生的炎症产生由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的反应性氮物质等诱变化合物，这些物质可以损伤DNA并促进癌变[15]。这个例子说明了微生物活动如何通过炎症介导的机制导致癌变。
关于白血病发生，一项旨在研究小鼠急性淋巴细胞白血病(ALL)模型中宿主遗传学和肠道微生物群之间关系的临床前研究表明，亚临床PAX5易感性塑造了肠道微生物群的组成。他们的数据表明，易感小鼠的白血病发展是由于共生微生物种群的丧失，而不是特定细菌物种的存在。相反，共生菌如Alistipes spp.通过TLR-4信号传导诱导肿瘤相关髓系细胞产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，从而影响肿瘤微环境，有助于肿瘤清除[16]。此外，对ALL中肠道微生物组的研究揭示了特征性失调谱，表现为与年龄匹配的健康对照相比，Bacteroides clarus、Roseburia faecis和Fusobacterium naviforme等特定细菌物种的丰度显著增加。此外，肠道微生物群已被证明对造血、代谢和免疫调节有重大影响，并可能潜在地促发AML。人类微生物群与AML发病机制之间复杂的相互作用仍未完全明确。微生物群驱动的代谢通路改变被认为可能促进白血病发生并支持白血病母细胞的存活[17]。在AML患者中，基于随机化的研究已经证明了肠道微生物群组成和白血病风险之间的因果关系，将Blautia和Rikenellaceae RC9肠道群组确定为促白血病分类单元[18]。这些发现表明微生物失调可能对形成支持白血病细胞的微环境和调节疾病风险有潜在贡献[19]。
5. 肠道微生物群通过代谢依赖方式调节急性髓系白血病
肠道微生物群和短链脂肪酸在肠道上皮细胞的生长中起着关键作用，并影响其分化和修复。丁酸是一种重要的短链脂肪酸，由具有丁酸产生能力的肠道细菌代谢产生，特别是Faecalibacterium spp.。AML患者表现出肠道微生物群多样性降低，与健康个体相比粪便丁酸含量显著降低。丁酸为肠道细胞提供能量，其缺乏可能导致肠道屏障破坏和黏膜免疫受损。在一项涉及未经治疗的AML患者的研究中，Wang及其同事表明，丁酸减少和肠道屏障受损使脂多糖(LPS)泄漏到血液循环中。此外，他们发现LPS增加白血病细胞增殖，表明丁酸缺乏和高浓度LPS可能影响AML进展[20]（图2）。
6. 肠道微生物多样性改变是否与急性髓系白血病患者感染风险增加相关
因化疗引起的骨髓抑制导致的感染是AML患者的常见并发症，也是重要死亡原因。肠道微生物群调节免疫系统功能，并与抵抗感染相关。几项研究报道，肠道微生物群可以产生抑制性产物来抑制耐万古霉素肠球菌。在AML患者中，中性粒细胞减少期间接触抗生素，特别是碳青霉烯类，是很常见的。研究表明碳青霉烯类如美罗培南会降低肠道微生物群多样性并增加耐万古霉素肠球菌等机会性病原体的定植[2]。
在一项纳入97名AML患者的研究中，从诱导化疗到中性粒细胞恢复期间每两周分析一次粪便标本中的细菌群落。研究发现，微生物多样性越大，诱导化疗期间感染风险越低。此外，据报道，化疗后群落多样性逐渐下降[2]。其他研究报道，治疗前Proteobacteria水平高与发热性中性粒细胞减少相关。此外，Enterococcaceae或Streptococcaceae的丰度增加导致后续感染风险更高，在AML患者中，肠道微生物组的时间变异性越高，诱导化疗后三个月的感染风险也越高[21]。
7. 抗生素在急性髓系白血病肠道菌群失调中的作用
在AML患者中，中性粒细胞减少期间使用广谱抗生素通常是不可避免的。最近的证据表明抗生素与肠道菌群失调之间存在强相关性。先前的研究表明，AML患者的抗生素使用导致微生物多样性抑制和Enterococci过度生长[22]。Enterococcus属由多药耐药生物(MDROs)组成，并从抗生素使用引起的革兰氏阴性菌耗尽中获益。在健康的肠道环境中，革兰氏阴性菌诱导抗菌肽的产生，如肠道潘氏细胞分泌的重要杀菌性C型凝集素RegIIIγ，它与肽聚糖结合杀死革兰氏阳性菌并保护上皮屏障[23]。抗生素的广泛使用导致革兰氏阴性菌被根除，从而减少RegIIIγ产生，降低对Enterococci的防御[11]。此外，肠道细菌的过度生长是发展为中性粒细胞减少性肠炎的AML患者的主要特征[24]。Enterococcus物种的增殖可以通过改变肠道代谢通路来加剧致病性，从而有利于其他病原体的生长。例如，Enterococcus可以促进Clostridium difficile的毒力[25]。
抗菌素耐药性已成为最关键的健康问题之一，导致这一危机的主要原因是抗生素的不当使用，这些抗生素破坏了健康肠道微生物群的组成[26]。众所周知，肠道微生物群在定植抗性中起着核心作用[27]。在正常条件下，平衡的微生物组通过竞争性占据生态位、分泌抗菌化合物和调节宿主免疫反应来抑制致病细菌的定植。相反，抗生素引起的菌群失调破坏了这些保护机制，促进了多药耐药生物的增殖，特别是那些属于ESKAPE组的生物（Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumannii和Enterobacter spp.）[28]。在一项纳入三个不同队列（MDROs感染患者、MDROs无症状携带者和健康对照）的全面病例对照临床研究中，肠道微生物组的组成转变非常明显，表现为从"Bacteroides-主导型"向"Enterococcus-主导型"肠型的转变，与MDROs状态相关。一个特别值得注意的发现是，在MDROs阳性患者中，Faecalibacterium等有益共生菌的丧失，创造了一个有利于MDROs定植的肠道生态系统。Faecalibacterium已被认为是肠道健康的有价值生物标志物，并对Klebsiella pneumoniae表现出直接拮抗活性[26]。因此，缩短经验性广谱抗生素治疗(EBAT)的持续时间提供了多种优势，包括降低定植和随后感染耐药细菌的风险。How Long试验表明，在中性粒细胞减少患者中，一旦他们无热且血流动力学稳定72小时，就可以安全地停止EBAT，而不是继续EBAT直到中性粒细胞恢复[29]。
8. 化疗药物对急性髓系白血病肠道微生物群的影响
几项研究表明，肠道微生物群与药物疗效和副作用均相关。它在肠肝循环中对药物代谢起着关键作用，可能在药物吸收前或通过多种微生物酶反应进行。肠道微生物群表现出广泛的代谢活性，可以影响给药药物的药代动力学及其治疗结果[30]。抗肿瘤药物可以直接作用于肠道微生物群，破坏上皮和肠道屏障，导致肠道微生物组成和功能失衡和肠道菌群失调。相反，肠道微生物群可以通过酶促改变药物结构来改变对药物的反应，这可能影响其生物利用度、生物活性和毒性。因此，菌群失调不仅在肠道中引起局部不良事件，还可能改变化疗效果，促进耐药性并影响急性白血病的治疗结果[11]。总体而言，肠道微生物群组成改变与抗化疗药物的耐药性相关，而特定细菌物种的补充可以恢复对抗癌治疗的反应性。越来越多的证据还表明，靶向调节肠道微生物组代表了一种增强抗癌药物疗效的有前途的方法[31]。
在一项旨在了解化疗与肠道微生物群相互作用的宏基因组分析中，Luo等人显示，在急性白血病患者中，化疗后两周微生物多样性下降。特别是，他们注意到某些属于Lachnospiraceae家族的有益细菌减少，而Klebsiella spp.、Streptococcus anginosus和Acinetobacter johnsonni等致病细菌增加，表明肠道菌群失调。负责产生丁酸（肠道完整性的重要成分）的细菌丰度减少可能是肠道屏障调节失常的原因[32]。
Renga等人证明，与AML患者的"7+3"诱导相比，CPX-351（Vyxeos）可能有利于维持功能性黏膜屏障和保护肠道微生物群功能。在这项临床研究中，接受"7+3"的患者与接受CPX-351的AML患者的微生物群落组成不同，代谢活性失调，而后者表现出微生物稳态。他们发现CPX-351激活了宿主保护性芳香烃受体(AhR)通路，该通路促进上皮屏障保护和增强。据报道，脂质体可能是这种有益效果的原因，因为脂质体可以影响免疫细胞和微生物的活性[5]。目前尚无关于接受阿扎胞苷与维奈托克联合治疗的AML患者肠道微生物群功能的数据。
9. 肠道微生物群在化疗引起的胃肠道黏膜炎病理生理学中的参与
胃肠道黏膜炎是抗肿瘤药物的常见副作用，表现为恶心、呕吐、腹泻和腹痛。抗肿瘤药物引起的肠细胞丢失导致上皮损伤并破坏上皮屏障[33]。根据Sonis提出的胃肠道黏膜炎病理生理学模型，涉及五个阶段：（1）活性氧物质产生导致氧化应激和核因子κB（NF-κB）激活；（2）TNF-α诱导随后发生炎症；（3）通过产生额外的炎症介质加剧炎症，导致组织炎症和细胞凋亡；（4）上皮屏障破坏导致细菌易位；以及（5）细胞增殖表明愈合阶段[34]。然而，这个五阶段模型没有包括肠道微生物组在化疗引起的胃肠道黏膜炎中的作用。
近年来，研究试图展示肠道微生物组对肠道黏膜炎发展和进展的潜在影响。Van Vliet等人报道，几种肠道细菌能够抑制NF-κB激活，在炎症中发挥保护作用。特别是，Bacteroides thetaiotaomicron和Bifidobacterium infantis降低NF-κB激活和IL-6水平。此外，其他肠道细菌产生短链脂肪酸，抑制炎症反应[34]。据报道，肠道微生物组可以通过细菌产生的蛋白质影响肠道通透性。Bifidobacteria和Lactobaccilli都能够产生形成紧密连接的蛋白质，降低肠道通透性[34]。Ewaschuk等人表明，Bifidobacterium infantis的给药保护肠道通透性并增强紧密连接[35]。此外，人类肠道微生物组中的某些细菌菌株可以调节编码黏蛋白的基因，从而在黏液层组成中发挥重要作用[36]。这些机制突显了肠道微生物群在维持肠道健康中的参与及其在胃肠道黏膜炎病理生理学中的潜在影响。
10. 饮食在塑造肠道微生物组中的作用
接受诱导化疗的AML患者或造血干细胞移植(HSCT)后通常接受低细菌中性粒细胞减少饮食，以降低从摄入细菌引起的感染风险。最近的调查显示，超过80%的骨髓移植中心在HSCT后中性粒细胞减少期间仍实施低微生物保护饮食，尽管没有标准化的饮食处方方案[37]。在这些患者中，生水果和蔬菜被认为是感染源，中性粒细胞减少饮食旨在尽量减少可能导致感染并发症的细菌负荷[38]。此外，在细胞减少期，由于胃肠道黏膜炎的存在，导致革兰氏阴性菌从肠腔易位到淋巴组织和血液，进一步加剧了感染的可能性[39]。
饮食通常作为形成肠道微生物组结构和功能的重要调节器。关于中性粒细胞减少饮食对肠道微生物群的影响存在持续的争论，越来越多的人担心这种饮食限制可能通过减少高纤维食物而对微生物多样性和肠道健康产生负面影响[40]。鉴于肠道微生物组是宿主防御的关键组成部分，这种饮食引起的菌群失调可能增加血液感染的易感性并促进耐药病原体的生长。此外，饮食限制会减少营养摄入，降低进食乐趣，并在化疗期间对生活质量产生负面影响[41]。众所周知，HSCT后，体重减轻和营养不良可能迅速发展并产生严重后果。将某些食物（如新鲜水果）纳入患者营养中，已被证明可改善胃肠道症状，包括恶心和呕吐[37]。多项研究的证据表明，允许患者食用清洗干净的生水果、蔬菜和巴氏杀菌奶制品（如酸奶）并无害处[41]。
一项为期120天的纵向临床研究（30天无菌饮食后90天正常饮食）显示，AML患者中无菌饮食破坏了微生物平衡，损害了短链脂肪酸的产生，并导致潜在病原体的增殖。另一方面，正常饮食促进了有益细菌的丰度和肠道微生物群的恢复，因为它提供了参与恢复过程的微生物类群[40]。
一项针对20名白血病患者的研究结果显示，与正常医院饮食相比，遵循限制性中性粒细胞减少饮食的患者中革兰氏阴性菌肠道定植率没有显著差异[39]。在另一项针对153名新诊断AML患者的随机试验中，比较了烹饪饮食与含有新鲜水果和蔬菜的非烹饪饮食。结果发现两组的主要感染率和死亡率相似[42]。这些发现表明，常规使用中性粒细胞减少饮食需要重新评估，更宽松的方法可能更为合适，因为它还将对患者的食欲和心理幸福感产生积极影响。
11. 肠道微生物群与急性髓系白血病患者癌症恶病质的关系
AML患者和化疗后胃肠道黏膜炎常出现腹泻、腹痛和不适，这可能导致口服摄入减少、营养吸收受损和体重减轻。这种现象可能有助于癌症恶病质的发展。癌症恶病质以非自愿和进行性体重减轻为特征，伴有持续的骨骼肌质量损失[43]。它对生存有重大负面影响，据报道，在接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的营养不良和体重不足患者中死亡率更高[44]。恶病质在肿瘤学领域仍是一个未满足的医疗需求，部分原因是缺乏有效的治疗靶点，因为这种代谢综合征的生物学机制尚未完全了解[43]。
最近的研究集中于调查癌症恶病质与肠道微生物群之间的潜在关系。基于小鼠模型的临床前研究积累的证据将癌症恶病质的代谢方面与肠道微生物群联系起来[43]。肠道微生物群已被证明影响膳食能量提取、全身炎症反应、肠道屏障完整性和胰岛素敏感性，这些都是癌症恶病质中被破坏的关键代谢过程[45]。恶病质以细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）介导的全身性炎症为特征，这些细胞因子促进骨骼肌蛋白质降解并减少食欲和食物摄入。这种炎症过程破坏了正常的代谢稳态，导致肌肉浪费增加和营养利用受损[46]。肠道微生物群通过肠道屏障影响全身性炎症。肠道屏障作为管腔和肠道环境之间的选择性界面，防止细菌易位进入循环和炎症激活[43]。此外，几项研究报道了肠道微生物组与肌肉质量之间的关联。在慢性肠道炎症的小鼠模型中，Escherichia coli的定植被发现通过激活胰岛素样生长因子(IGF-1)/PI3K/AKT通路来防止骨骼肌萎缩[43]。此外，肠道微生物群通过代谢物介导对葡萄糖代谢和肌肉糖原含量的影响来调节肌肉代谢，从而影响氨基酸可用性。在恶病质癌症患者中观察到短链脂肪酸水平降低，乙酸显著减少。乙酸已知有助于体重调节、能量代谢和胰岛素敏感性[45]。微生物群靶向干预的有益结果证明了肠道微生物群参与癌症恶病质的进一步证据[46]。可以使用多种方法来调节肠道微生物群，包括益生菌、益生元和合生元[43]。总体而言，这些观察结果支持进一步研究，旨在阐明肠道微生物组在癌症恶病质中的作用并探索其作为新型治疗靶点的潜力。
12. 肠道微生物组在移植物抗宿主病中的作用
移植物抗宿主病(GvHD)是AML患者allo-HSCT后的主要并发症和发病和死亡的主要原因。其特征是异体T细胞攻击健康宿主组织。急性GvHD发生在移植后100天内；其发展的最重要风险因素是HLA不匹配。在HLA完全匹配的allo-HSCT中，急性GvHD的发生率约为30-50%[47]。3级和4级GvHD患者的2年生存率分别为25-30%和1-2%[12]。实验数据表明，急性GvHD在三个阶段中发展：第一阶段涉及由调节方案引起的上皮细胞损伤，导致细胞因子分泌和宿主抗原呈递细胞激活。第二阶段的特征是受体树突状细胞呈递的抗原激活供体T淋巴细胞和Th1细胞因子产生，随后是第三阶段，其中活化的T细胞直接作用于组织，导致细胞死亡和组织损伤，特别是对皮肤、肠道和肝脏[12]。参与GvHD病理生理学的主要细胞因子是TNF-α和IL-1。据认为，GvHD的启动发生在异源反应性1型辅助T细胞产生IFN-γ时，这会诱导TNF-α和IL-1的分泌[48]。
越来越多的证据表明，胃肠道在GvHD病理发生中起着主要作用，并在特征性"细胞因子风暴"中发挥作用。研究表明，肠道细菌参与调节方案后NLRP3炎症小体介导的IL-1β分泌。IL-1β由肠道细胞产生并影响树突状细胞和Th17细胞[48]。细菌LPS，肠道菌群的基本组成部分，也参与GvHD的病理发生，因为它作为细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-12产生的刺激物。因此，LPS可能为TNFα的分泌提供第二信号，除了IFN-γ之外。此外，在GvHD期间，异源反应性T细胞分泌的IFN-γ增强了单核细胞和巨噬细胞对内源性LPS的敏感性[49]（图3）。
调节方案在第一阶段和细胞因子在第二阶段引起的肠道黏膜损伤导致LPS进入血液。随后，LPS可以通过刺激肠道淋巴细胞和巨噬细胞产生的更多细胞因子来加剧炎症。结果，组织损伤加剧并可能放大炎症反应，导致组织破坏和"细胞因子风暴"[49]（图3）。另一方面，研究表明IL-22和IL-25可能在GvHD病理发生中发挥保护作用。负责肠道上皮再生和损伤后愈合的肠道干细胞(ISC)表达IL-22受体。肠道IL-22来自先天淋巴细胞。研究表明，IL-22缺乏与上皮细胞凋亡、ISC减少和上皮完整性丧失相关[50]。杯状细胞对黏液层结构和肠道完整性也至关重要。杯状细胞丧失是胃肠道GvHD的重要组织学发现[51]。研究表明，IL-25的给药促进杯状细胞扩增，减少细菌易位、IFN-γ分泌并改善GvHD[48]。
13. 急性移植物抗宿主病中的微生物多样性
在接受allo-HSCT的患者中观察到肠道微生物组成改变和微生物多样性降低，并在急性GvHD中更为明显。在一项对1362名allo-HSCT受者粪便样本进行分析的临床研究中，发现较低的多样性与更高的GvHD相关死亡率相关[52]。关于allo-HSCT后肠道微生物群的组成，证据表明Lactobacillales、Staphylococcaceae、Enterobacteriales和Pasteurellales扩增，导致微生物失调[51]。另一项临床研究表明，移植后早期（1-28天）肠道微生物群的改变对急性GvHD的发展至关重要。还表明，Blautia spp.和Akkermansia muciniphila丰度较低与GvHD发展、严重程度和死亡率相关[53]。此外，肠道微生物组（微生物代谢物）产生的产物组成也在微生物失调期间受到影响。因此，GvHD患者中短链脂肪酸水平降低，一项临床研究表明，在移植后早期，发展为胃肠道GvHD的患者中丁酸量显著减少，使这种代谢物成为潜在的诊断标志物[54]（图4）。
14. 治疗和预防机会
14.1. 针对肠道微生物群的饮食干预：益生菌、益生元、合生元
14.1.1. 益生菌
益生菌是有益的微生物，当以足够的量给药时，可为宿主提供健康益处。除了恢复微生物平衡外，益生菌产生的代谢物可以降低肠道感染风险并减轻炎症[12]。益生菌发挥抗菌和免疫调节作用，与病原体竞争上皮粘附，增强黏膜IgA产生并表现出抗炎特性[55]。在诱导化疗期间，抗肿瘤药物破坏肠道微生物群并损伤肠道屏障，导致菌群失调。益生菌可能有助于恢复微生物平衡和保护肠道屏障，可能支持治疗结果并改善患者预后[56]。
在常用的益生菌中，Lactobacillus spp.和Bifidobacterium spp.尤为突出[57]。具体来说，Bifidobacterium bifidum已在白血病治疗中应用，通过增强IgA产生来支持免疫稳态，而乳酸菌能够调节上皮紧密连接蛋白，从而增强肠道屏障功能[56]。此外，Bifidobacterium spp.抑制炎症细胞因子的产生，并增强抗炎细胞因子（包括IL-10）的分泌[58]。此外，Lactobacillus和Bifidobacterium在体外研究中均显示出潜在的抗癌特性。Lactobacillus物种通过调节免疫反应和减少炎症表现出抗癌活性。同样，Bifidobacterium spp.可以减少癌细胞增殖。提出的机制包括抑制生长因子信号通路和激活线粒体介导的凋亡通路，导致肿瘤细胞增殖减少[55]。另一种具有记录效果的益生菌是Saccharomyces boulardii，一种被归类为酵母的真菌微生物。其益生菌效果源于多种机制，包括增强肠道屏障完整性、与病原体的竞争性排斥和免疫反应调节[59]。腹泻和胃肠道中包括Clostridium difficile在内的潜在致病细菌定植是AML患者管理中的主要并发症。缓解这些问题的潜在策略是使用含有Saccharomyces boulardii的益生菌，可能直接与Clostridium difficile毒素A相互作用并抑制它[60]。
总之，益生菌有助于维持肠道微生物群内的免疫稳态，并可能减轻与白血病相关的一些并发症。它们有助于稳定肠道微环境并支持宿主防御机制。如前所述，白血病的常见并发症是血液感染，通常由肠道屏障破坏和肠道微生物群失调引起。短链脂肪酸的补充已被证明可以改善血液感染的影响。这些发现表明，适当的益生菌补充可能改善肠道健康，从而降低与白血病相关的血液感染风险[56]。
与其他药物成分不同，益生菌作为活微生物给药，引入了感染的潜在风险。尽管通常认为是安全的，但已记录了与益生菌使用相关的不良事件[61]。据报道，益生菌引起的感染发生在个体中，包括Saccharomyces物种引起的真菌血症病例[62]。接受"7+3"化疗的患者通常接受抗真菌预防，这可能抵消基于Saccharomyces物种的益生菌的有益效果。此外，免疫抑制已被确定为Lactobacillus菌血症的易感因素，在AML患者中也描述了此类感染[63]。因此，在免疫功能低下和住院患者中，益生菌使用与感染风险增加之间的明确因果关系仍有待验证[64]。
14.1.2. 益生元
调节肠道微生物组的另一种方法涉及使用益生元纤维。这些不可消化的化合物被肠道细菌发酵，导致短链脂肪酸产生。通过这一过程，益生元可以通过选择性刺激有益细菌种群的生长，有益地改变肠道微生物群的组成[43]。益生元似乎增加了肠道微生物群中双歧杆菌的相对丰度。果寡糖(FOS)和半乳寡糖(GOS)等化合物属于这一类别，主要通过丰富Lactobacillus和Bifidobacterium物种发挥作用[65]。
14.1.3. 合生元
益生菌通过益生元的刺激调节肠道代谢活性，有助于维持肠道结构并支持有益细菌的扩增[66]。合生元结合了益生菌和益生元成分，旨在解决益生菌在胃肠道中存活的局限性。事实上，这两种元素在单一配方中的优化配对提供了比单独使用益生菌或益生元更大的益处[67]。Bifidobacterium或Lactobacillus物种与果寡糖的组合是最常用的合生元配方。合生元的健康益处取决于益生菌和益生元成分的具体配对[66]。鉴于术语合生元意味着协同作用，它应理想地保留给益生元选择性促进共给药益生菌生长或活性的产品[67]。
在AML的发展和治疗过程中，肠道微生物群发生显著变化，这些变化可能影响化疗效果和总体预后。证据表明，通过益生菌、益生元和合生元补充恢复微生物平衡可能有助于改善临床结果[56]。
15. 粪便微生物移植(FMT)
如前所述，AML的强化化疗结合广谱抗生素会破坏正常的肠道微生物群平衡，导致病理性状况和并发症发生率升高。特别是，化疗药物导致微生物多样性大幅下降并引发微生物失调，表现为微生物群落的显著变化和促炎细菌物种的主导[68]。FMT作为重塑肠道微生物群以增强宿主健康的有前途的治疗方法而获得认可。FMT涉及将来自健康供体的处理过的粪便给药给接受者，目的是重新建立稳定且功能平衡的肠道微生物组[46]。越来越多的证据表明，肠道微生物组在allo-HSCT后的急性GvHD中起着关键作用。在此背景下，FMT可能是管理aGvHD的潜在替代方法[69]。
在一项评估25名AML患者的自体粪便微生物群转移的II期单臂多中心临床研究中，这些患者接受了强化化疗结合抗生素治疗，观察到自体FMT成功恢复了其破坏后的微生物群，如微生物多样性指数在治疗后恢复到基线水平所示。FMT导致Clostridiales、Lachnospiraceae和Ruminococcaceae家族重新建立到接近原始化疗前的丰度水平，而促炎细菌如Enterobacteriaceae和Enterococcaceae减少到低水平[68]。这很重要，因为enterococci的过度生长与aGvHD的发展、菌血症和更高死亡率相关[70]。因此，这些发现表明，自体FMT使AML患者能够在具有更强韧和保护性肠道微生物群的情况下继续进行allo-HSCT[68]。此外，FMT已被证明在纠正失调和管理难治性急性GvHD病例方面有效。证据表明，FMT不仅有助于减少粪便中肠球菌的丰度，还能恢复Collinsella，其耗竭与allo-HSCT后发热性中性粒细胞减少相关[70]。关于慢性GvHD(cGvHD)，进行了一项单中心临床研究以评估FMT的有效性和安全性。观察到cGvHD患者也存在肠道微生物群失调，表现为Enterobacteriaceae的过度生长，而FMT降低了这些致病细菌的水平，同时促进了短链脂肪酸产生细菌（如Ruminococcaceae）的生长[71]。总之，FMT通过恢复肠道微生物群和减少导致感染并发症的致病细菌的丰度，在改善化疗和GvHD相关失调方面是有效的。
然而，FMT的几个方面仍不够了解，需要进一步澄清，包括长期安全性和最佳供体-受体筛选策略[72]。澄清这些方面对于将FMT安全纳入肿瘤学实践并最终提高患者结果至关重要[73]。大多数FMT相关不良事件是轻微的，包括腹泻、腹部不适和胀气等症状，通常在随访过程中消失[72]。然而，尽管有供体筛选程序，通过FMT传播病原体的残余风险仍然存在。细菌、真菌、病毒或寄生虫病原体可能被传递给受体，并可能对免疫功能低下的个体构成重大危险。在此背景下，已在免疫功能低下的患者中记录了E. coli菌血症和C. difficile结肠炎复发的病例[73]。因此，肿瘤学中的供体选择仍然非常具有挑战性。一个主要困难是识别无症状携带者，如Enterobacteriaceae、C. difficile和肠道病毒。当前证据表明，在经过包括病史、血清学检测、粪便病原体筛查和抗生素耐药性谱评估在内的综合评估后，只有10-15%的潜在供体符合资格标准[74]。毫无疑问，FMT在恢复微生物平衡、减轻GvHD严重程度和可能改善生存方面似乎很有希望。尽管有这些令人鼓舞的初步数据，但仍需要进一步工作来开发和验证安全、标准化和有效的治疗方案[75]。
16. 讨论
肠道微生物群在健康和疾病中起着关键作用。其组成可受疾病影响，过去十年的研究已将特定微生物模式与癌症发展和进展联系起来。微生物群驱动的炎症破坏上皮屏障，促进致病细菌过度生长，减少保护物种，并激活免疫和细胞内信号通路，所有这些都可能促发癌变。由细菌产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸，对肠道上皮生长、分化和修复至关重要，并发挥免疫调节和抗炎作用。在AML患者中，肠道微生物群多样性和粪便丁酸减少，导致肠道屏障功能和黏膜免疫受损，促进微生物易位和全身性炎症。丁酸减少使LPS泄漏到血液中，这可能促进白血病细胞增殖并促进AML进展。此外，在AML患者中，中性粒细胞减少期间使用的广谱抗生素经常引发肠道菌群失调，表现为微生物多样性减少和Enterococcus过度生长，这与血液感染风险增加和不良结果相关。肠道微生物群还影响药物代谢、疗效和毒性。化疗引起的菌群失调可能降低药物效果并促进耐药性，而恢复或调节特定细菌可能改善对治疗的反应并减少治疗相关毒性。这些临床和治疗相关因素在微生物组研究中作为主要混杂因素，因为中性粒细胞减少、长期住院、反复感染和抗生素的广泛使用可以显著重塑微生物群落。它们的综合影响通常掩盖了主要由AML本身引起的改变与由支持性护理和抗癌治疗引起的改变之间的区别。此外，接受allo-HSCT的AML患者表现出显著的肠道微生物群改变和微生物多样性降低，特别是那些发展急性GvHD的患者。证据表明，移植时微生物多样性较低与更高的GvHD相关死亡率相关，突显了肠道微生物组的预后重要性。在此背景下，益生菌、益生元、合生元和FMT等治疗方法作为帮助恢复微生物平衡和支持稳态的有前途的策略出现。益生菌保持肠道微生物群中的免疫平衡，并可能有助于减少与白血病及其治疗相关的特定并发症，而益生元和合生元可以通过选择性刺激有益细菌种群的生长有益地改变肠道微生物群的组成。此外，FMT已被证明通过恢复肠道微生物群和降低致病细菌水平来改善化疗和GvHD相关失调。另一个显著影响肠道微生物群的重要因素是饮食。证据表明，限制性中性粒细胞减少饮食破坏微生物平衡，而更宽松、正常的饮食支持微生物多样性并促进更健康微生物群落的恢复。因此，应重新考虑中性粒细胞减少饮食的常规使用，AML患者的营养策略应与在可能的情况下维持稳态的目标保持一致。总体而言，AML中的微生物组靶向干预，包括饮食调节、益生菌补充和FMT，似乎有希望减轻菌群失调，增强治疗耐受性并可能改善结果。然而，当前证据有限，因此需要设计良好的临床试验来阐明其在AML患者中的有效性和安全性。在将此类方法纳入标准护理之前，我们需要找到定义最佳患者选择和建立标准化方案的方法。总之，AML中的肠道微生物群仍然是一个需要进一步研究的领域。它在疾病过程中发生关键变化，既受白血病本身影响，也受治疗干预和营养实践影响。大多数现有研究是观察性的，可以证明特定微生物组特征与结果之间的关联，而非因果关系。越来越多的证据表明，肠道微生物组与疾病相关并发症相关，可能在其病理发生中发挥作用，但也代表一个可调节的目标。因此，进一步研究对于更深入地了解其在AML中的作用至关重要，目的是开发可能改善预后和提高患者生存率的基于微生物组的靶向策略。
17. 结论
肠道微生物组在AML患者中受到严重影响：它既受疾病本身影响，也受用于治疗的干预措施影响。它在并发症（包括感染和治疗相关毒性）的发展中起着主要作用。累积证据表明，菌群失调和特定病原体的过度生长与主要并发症相关，包括菌血症、化疗相关黏膜炎和治疗耐药性。AML定向治疗通常引起微生物群落、屏障功能和代谢物谱的长期变化，这反过来进一步影响疾病生物学和治疗反应性。因此，通过微生物组靶向疗法靶向肠道微生物组可能增强微生物多样性，减轻并发症，并改善AML患者的总体结果。
18. 未来方向
在认识到肠道微生物群在AML中的重要性后，化疗治疗后和allo-HSCT前恢复它似乎是一个重要的治疗目标。恢复更平衡和多样化的微生物生态系统可能有助于改善黏膜屏障完整性、调节炎症和增强免疫力。在allo-HSCT中，肠道微生物群越来越不仅被视为并发症增加风险的标志物，还被视为可重塑以最小化移植后并发症的可调节因素。FMT已作为实现这一目标的有前途策略出现，因为它促进微生物多样性的恢复并帮助改善由化疗和抗生素引起的菌群失调。反过来，这可能使患者能够在更稳定的肠道微环境中进行allo-HSCT，可能最小化包括肠道GvHD在内的主要并发症的风险。
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