科罗拉多大学安舒茨医学园区（CU Anschutz）的科学家们发现，一些经过工程改造用于对抗癌症和其他疾病的CAR-T细胞携带着与细菌、病毒及其他抗原过去接触的记忆。这一发现可能使科学家能够更加精确和有针对性地制造这些细胞。
这项研究今天发表在《自然免疫学》杂志上，主要关注嵌合抗原受体（CAR）-T细胞，这是一种对癌症（特别是白血病和淋巴瘤）非常有效的治疗方法。T细胞是一种免疫细胞，从患者的血液中提取，然后进行修饰以靶向癌症，并重新注入患者体内。
研究人员发现，即使经过复杂的制造过程将CAR插入细胞，那些曾经接触过抗原的CAR-T细胞的行为也不同于从未接触过抗原的细胞。该研究的主要作者、科罗拉多大学安舒茨医学园区的免疫学研究员科尔·德戈利尔博士（Kole DeGolier）表示：“令人惊讶的是，过去与抗原的互动在细胞上留下了持久的印记。”
“记忆细胞”表现出疲劳
弗莱博士（Terry Fry）是该研究的高级作者，也是科罗拉多大学医学院儿科、肿瘤学和血液学教授，同时担任CU Anschutz盖茨研究所的执行主任。他指出，“记忆细胞”（有抗原经验的细胞）虽然能迅速杀死癌细胞，但很快就会耗尽，繁殖速度也较慢，这可能导致潜在的复发。与此同时，他们发现了“幼稚细胞”（无抗原经验的细胞）具有良好的疾病对抗能力，如强大的扩展能力和抗疲劳能力。通过直接比较这两种细胞类型，研究人员确定了一些可以调节和改善功能的具体基因靶点。他们发现，通过靶向RUNX2等基因，“幼稚细胞”的寿命更长，繁殖速度也更快。
“这些表观遗传差异可用于识别可以操纵以修改功能的基因，”德戈利尔说。
该研究首先在小鼠模型中进行，然后在人类细胞中验证。T细胞取自接种疫苗和未接种疫苗的受试者。接种疫苗的模型中的细胞在淋巴结中遇到疫苗抗原后发生了变化。由于之前暴露于抗原，它们后来对白血病细胞做出了快速而有效的反应。然而，与“幼稚细胞”相比，它们更快地耗尽了自己。
虽然“幼稚T细胞”缺乏“记忆细胞”的疾病对抗印记，但在添加RUNX2后，它们变得更加有效。它们还活得更长，该基因保护它们免于疲劳，使它们能够继续对抗癌症。
“这种平衡由细胞的先前历史决定。如果你向‘幼稚细胞’添加RUNX2，可以使它更好地杀死癌细胞，”弗莱说。“我们的研究还生成了一个大型数据集，其中包含其他蛋白质，我们可以与RUNX2一起探索。”
这些发现可能会导致更精确地设计CAR-T细胞，使它们更有效地攻击癌症，同时可能减轻治疗的一些副作用，如强烈的炎症反应。
“了解这些差异可以指导开发方法，理性地操纵特定的细胞属性，”作者写道。“RUNX2在限制疲劳程序方面的作用也应进一步探索，尤其是在实体肿瘤环境中，疲劳在限制抗肿瘤T细胞反应中起着重要作用。”
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