摘要：帕金森病影响全球超过1000万人，是仅次于痴呆症的严重神经退行性疾病。该病的病理特征是多巴胺生成神经元的进行性破坏，导致震颤、严重运动功能障碍、僵硬和认知能力下降。几十年来，研究帕金森病的神经科学家一直依赖通过人工基因剪接或注射高毒性化学物质构建的动物模型。虽然这些方法有一定用处，但无法完全复制帕金森病在人类中自然、自发发生的模式。
在一项新研究中，研究人员成功开发了首个非毒性帕金森病动物模型，使用了一种名为赛勒氏鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)的天然小鼠病原体。
这项初步研究表明，一次简单、短暂的病毒感染就能引发与人类帕金森病患者观察到的完全相同的长期脑损伤、多巴胺耗竭和行走功能障碍。这一突破为长期存在的科学理论提供了结构性证据，即日常病毒可能成为晚年神经退行性疾病的隐藏环境导火索。
关键事实
- 非毒性转折：传统模型需要人工毒素暴露，无法捕捉神经退行性疾病的复杂自然起源。TMEV模型引入了完全无毒的、病毒驱动的途径来模拟人类疾病发作。
- 针对性多巴胺能破坏：暴露后七天内，病毒成功感染了多巴胺生成脑细胞。到第一个月，这些重要神经元被完全破坏，这一损失通过特制的多巴胺模拟药物测试得到验证。
- 慢性运动缺陷：使用标准化"杆测试"测量物理速度和运动协调性，感染模型比对照组明显更慢，这种身体损伤在研究结束的第20周仍然存在。
- 步态与平衡异常：利用专门的高分辨率跑步机评估100多种步行因素，研究人员证实病毒感染导致系统性虚弱和进行性步态退化，与临床人类帕金森病表现完全相同。
- "一击即走"理论：该研究有力地支持了神经退行性的"一击即走"病毒理论，即青年或中年时期感染的普通病毒可能引发缓慢燃烧的炎症级联反应，数十年后破坏脑网络。
- 转化前景：基于这一经过验证的基线，德克萨斯A&M团队正在扩大操作，直接将TMEV框架与化学模型进行测试，寻找早期血液生物标志物，并绘制将普通感染转化为致命脑疾病的特定免疫细胞信号回路。
来源：德克萨斯A&M大学
科学家在研究帕金森病时通常使用动物模型，因为这些模型能很好地模拟疾病。然而，这些模型存在局限性，因为它们需要基因改造或注射有毒物质，可能无法准确代表人类中疾病的发生方式。
但现在，德克萨斯A&M大学的研究人员开发了一种使用无毒方式产生帕金森病症状的模型：通过感染一种名为赛勒氏鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)的病毒，这是小鼠的天然病原体。
他们的研究具有革命性意义，因为它证明简单的病毒感染可以在动物模型中触发与帕金森病患者所见完全相同的脑损伤和身体残疾，为后续研究奠定了基础。
"毒性暴露模型对研究帕金森病很有用，但并非所有接触化学物质的人都会发展成帕金森病，因此这些模型无法展示像帕金森病这样复杂的疾病在人体中实际开始或随时间发展的所有方式，"德克萨斯A&M健康学院公共卫生学院的神经退行性疾病专家Candice Brinkmeyer-Langford说道。
帕金森病影响全球超过1000万人，是仅次于痴呆症的脑部疾病。它破坏产生多巴胺的细胞，多巴胺是一种对平滑身体运动至关重要的化学物质，导致平衡和行走问题、手或手指震颤以及全身僵硬，还有精神或情绪困扰。
其起源尚不明确，但几十年来，专家们一直认为该疾病可能由病毒引起的脑部炎症触发——即使是几十年前感染的病毒——以及由个人的遗传和环境因素组合所致。最近，Brinkmeyer-Langford和德克萨斯A&M的其他研究人员在另一种毁灭性运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)的病例中证实了这一观点。
"已知病毒会根据人的基因导致完全不同的疾病，"她解释道。"例如，EB病毒导致单核细胞增多症，但也可能促成癌症或多发性硬化症，而SARS-CoV-2不仅能攻击肺部，还能攻击心脏和大脑。"
为了测试TMEV在帕金森病研究中的有效性，研究人员进行了以下实验：
- 脑细胞感染和损伤：感染一周后，研究人员确认病毒已感染多巴胺生成脑细胞。感染一个月后，病毒感染部位的多巴胺生成细胞被破坏。研究人员给13只感染动物模型和14只健康对照动物模型注射多巴胺模拟药物后，比较了多巴胺诱导的行为，产生了确认多巴胺神经元损失的独特运动模式。该测试证实，随着时间推移，病毒导致这些关键多巴胺脑细胞显著损失。
- 速度和协调性：他们将13只感染动物模型与14只健康对照动物模型进行比较，通过标准评估"杆测试"追踪和测量其运动技能，以确定失去多巴胺生成细胞是否会导致帕金森病患者常见的身体运动问题。感染TMEV的动物模型完成测试的时间比健康对照模型慢，这种情况在研究结束的第20周仍然存在。
- 步态异常：他们使用专门的跑步机评估了100多种与行走、运动功能和平衡相关的因素，分析动物模型行走的速度和效率。测试证实，病毒感染导致了多巴胺生成细胞损失后的身体虚弱，证明病毒以与帕金森病患者相似的方式损害了大脑。
Brinkmeyer-Langford表示，随着这一创新模型得到验证，未来的研究将包括将TMEV模型直接与帕金森病研究中使用的标准旧动物模型进行测试，寻找帕金森病的早期预警信号和生物标志物，以及分析身体对病毒的免疫反应如何改变大脑。
"时钟在滴答作响，因为迅速老龄化的人口意味着帕金森病患者人数预计将大幅增加，"她说道。
参与该研究的其他人员——全部来自德克萨斯A&M——包括兽医医学和生物医学科学学院的研究生Tae Wook Kang，Naresh K. Vashisht医学院的Rahul Srinivasan，以及兽医医学和生物医学科学学院和神经科学与实验治疗学系的C. Jane Welsh。他们还与德克萨斯A&M神经科学研究所相关联。
资金：该研究发表在《脑、行为和免疫-健康》期刊上，得到了国家神经疾病和中风研究所和德克萨斯A&M兽医医学和生物医学科学学院研究生培训补助金的支持。
关键问题解答：
问：为什么从毒性化学模型转向病毒感染模型对帕金森病研究如此重大？
答：想象一下试图了解房屋火灾如何自然发生，但你的唯一研究方法是故意用炸药炸毁厨房。这就是在实验室中使用毒性化学模型的情况——它迫使帕金森症状立即出现，但跳过了实际人类疾病数十年来自然、缓慢发展的步骤。通过使用天然、无毒的小鼠病毒(TMEV)，德克萨斯A&M团队可以观察疾病从简单感染开始逐步展开。它使科学家能够首次看到帕金森病的真实生物学起源故事。
问：今天进入人体的病毒如何导致数月或数十年后的进行性运动障碍？
答：这围绕着神经退行性的"一击即走"理论。病毒可以进入大脑，造成直接损伤，然后被免疫系统完全清除，不留痕迹。然而，这次短暂感染可以充当遗传导火索，触发大脑免疫细胞中慢性、低级别的炎症风暴。几十年来，这种背景炎症慢慢扼杀并破坏你脆弱的多巴胺生成神经元。身体可以掩盖这种细胞损失很长时间，但一旦足够多的多巴胺细胞死亡，帕金森病的物理震颤、僵硬和行走问题就会突然显现。
问：这是否意味着感染普通病毒就一定会导致某人患上帕金森病或肌萎缩侧索硬化症？
答：不，绝对不是。Candice Brinkmeyer-Langford博士解释说，病毒是高度选择性的破坏者——它们根据人的独特基因密码导致完全不同的疾病。例如，EB病毒让一个青少年患上单核细胞增多症，但在另一个人身上，它可能在数十年后悄然引发多发性硬化症或癌症。发展帕金森病需要完美风暴：你需要特定的遗传脆弱性加上特定的环境触发因素，如病毒感染或杀虫剂暴露。这个新模型将帮助研究人员找出究竟是哪些基因谱型将常规病毒感染转化为神经退行性疾病。
关于此神经病学和帕金森病研究新闻
作者：Ann Kellett
来源：德克萨斯A&M大学
联系人：Ann Kellett – 德克萨斯A&M大学
图像：图片归 Neuroscience News 所有
原始研究：开放获取。
"赛勒氏鼠脑脊髓炎病毒作为病毒诱导的帕金森病小鼠模型的感染剂"，作者：Tae Wook Kang, Rahul Srinivasan, Candice Brinkmeyer-Langford, C. Jane Welsh。《脑、行为与免疫—健康》
DOI:10.1016/j.bbih.2026.101230
摘要
赛勒氏鼠脑脊髓炎病毒作为病毒诱导的帕金森病小鼠模型的感染剂
帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，全球患病人数超过一千万。PD的病因尚不清楚，但与病毒感染相关的神经炎症已成为该疾病的可能促成因素。
经典的PD动物模型再现了某些病理生理结果，如黑质致密部(SNc)中多巴胺能(DA)神经元的退化，但这些模型受限于需要注射有害神经毒素来诱导类似疾病的症状。
我们提出了一种使用C57BL/6J小鼠的病毒诱导神经炎症PD模型，以一种天然存在的病原体赛勒氏鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)作为感染剂。该模型为推进我们对PD发病机制和潜在治疗选择的理解提供了工具。
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