Taylor Landry1,2 ∙ Laura Perrault2,3 ∙ David Melville1 ∙ … ∙ Zhe Chen1,2 ∙ Ya-Dong Li1,2 ∙ Ping Dong1,2 ∙ W. Todd Farmer1,2 ∙ Brent Asrican1,2 ∙ Hannah Lee2,5 ∙ Libo Zhang1 ∙ Ryan N. Sheehy1,4 ∙ Corina Damian1,4 ∙ Thomas Collins1,4 ∙ Nehemiah Stewart1,4 ∙ E.S. Anton2,5 ∙ Juan Song1,2,6
1北卡罗来纳大学教堂山分校药理学系，美国北卡罗来纳州教堂山市
2北卡罗来纳大学教堂山分校神经科学中心，美国北卡罗来纳州教堂山市
3北卡罗来纳大学教堂山分校神经科学课程，美国北卡罗来纳州教堂山市
4北卡罗来纳大学教堂山分校药理学课程，美国北卡罗来纳州教堂山市
5北卡罗来纳大学医学院细胞生物学与生理学系，美国北卡罗来纳州教堂山市
亮点
- 短期高脂饮食（stHFD）通过齿状回CCK中间神经元过度活跃损害记忆
- 齿状回CCK中间神经元受葡萄糖抑制，stHFD导致其过度活跃
- 补充葡萄糖或调节PKM2可恢复神经元活性和记忆表现
- 早期干预CCK中间神经元或PKM2可预防肥胖相关记忆缺陷
摘要
代谢紊乱与认知衰退风险增加密切相关，西方高脂饮食（HFD）是关键诱因。本研究发现短期HFD（stHFD）通过诱导齿状回（DG）胆囊收缩素（CCK）表达中间神经元（CCK-IN）过度活跃破坏记忆处理。研究确认DG CCK-IN为葡萄糖抑制神经元，当stHFD导致DG葡萄糖供应减少时，此类神经元活性增强，并伴随糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化增加。恢复葡萄糖供应、降低PKM2表达或抑制其活性可使CCK-IN活性正常化并修复记忆缺陷。在饮食诱导肥胖小鼠模型中，预防CCK-IN过度活跃或PKM2磷酸化的干预措施可保护长期认知功能。该发现揭示了饮食代谢压力破坏海马功能的新机制，并明确DG CCK-IN和PKM2为预防代谢障碍相关认知衰退的潜在治疗靶点。
图形化摘要
关键词
- 海马
- 齿状回
- CCK中间神经元
- 过度活跃
- PKM2
- PKM2磷酸化
- 认知衰退
- 代谢障碍
- 葡萄糖
- 肥胖
- 高脂饮食
- 学习与记忆
主要结论
代谢紊乱与认知衰退风险显著相关，但其细胞分子机制尚不明确。本文发现短期高脂饮食（stHFD）通过诱导齿状回CCK中间神经元过度活跃导致记忆障碍。研究团队确认这类神经元对葡萄糖敏感——当stHFD减少齿状回葡萄糖供应时，神经元活性异常增强，同时丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化水平升高。实验表明：
- 补充葡萄糖或抑制PKM2活性可使神经元活动恢复正常并修复记忆缺陷
- 早期干预CCK中间神经元过度活跃可预防长期认知损伤
- PKM2磷酸化水平与神经元活性呈正相关，靶向该通路具有治疗潜力
该机制为肥胖相关认知障碍提供了全新解释：代谢压力通过改变海马局部神经元能量感知功能，进而破坏记忆网络。研究建议开发针对CCK中间神经元或PKM2的靶向药物，可能用于预防糖尿病、肥胖等代谢疾病引发的认知衰退。
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