摘要
认知功能障碍指个体在复杂注意力、执行功能、学习记忆、语言、感知运动和社会认知等六个认知领域中存在损伤。传统药理学研究主要依赖啮齿类动物模型，但存在成本高、通量低等局限性。斑马鱼凭借其繁殖率高（年产卵200-300枚）、基因与人类同源性达75%、血脑屏障通透性良好等优势，已成为认知障碍研究的新兴模式生物。当前研究已开发出包括三维选择辨别任务、虚拟物体识别测试等9种认知评估范式，并建立了乙醇暴露导致社会认知障碍等发育模型。未来研究需重点开发遗传模型，完善跨实验室验证体系。
作者信息
- Brandon Kar Meng Choo
神经药理学研究实验室，马来西亚莫纳什大学杰弗里·奇医学院
- Mohd. Farooq Shaikh（通讯作者）
同上机构，电子邮箱：farooq.shaikh@monash.edu
1. 认知功能障碍导论
根据《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5），认知障碍属于神经认知障碍范畴，其诊断标准涉及记忆、执行功能等六个认知领域的损伤程度评估。与神经发育障碍不同，这类障碍通常为后天获得性。阿尔茨海默病占所有神经认知障碍的60-70%，其他病因包括额颞叶变性、亨廷顿病、路易体痴呆、创伤性脑损伤、帕金森病及HIV感染相关神经认知障碍等[1]。
认知障碍治疗分为药物干预和行为认知矫正两类。前者如氯氮平（5-羟色胺受体拮抗剂）[6]和伊洛哌酮（α2C-肾上腺素受体拮抗剂）[7]，可通过调节中枢神经受体改善认知功能。
2. 认知功能障碍动物模型分类
动物模型主要分为三类[8]：
- 药理学模型：使用多巴胺/血清素激动剂诱导认知损伤
- 发育模型：通过脑损毁或L-硝基精氨酸处理干扰发育
- 遗传模型：通过近亲繁殖或基因编辑获得
现有模型在四个认知领域应用成熟：
- 复杂注意力：自发性高血压大鼠作为ADHD模型
- 执行功能：使用空间延迟反应任务评估工作记忆
- 学习记忆：APP转基因小鼠模拟阿尔茨海默病记忆损伤
- 社会认知：催产素受体敲除小鼠复制自闭症社交障碍
但语言和感知运动功能障碍建模仍存挑战。
3. 斑马鱼模型的崛起
3.1 建模优势
- 经济性：年维持成本仅啮齿类的1/10（$ vs $$）
- 可扩展性：单实验室可同时处理5000个胚胎
- 神经相似性：具有端脑、中脑、小脑等人类同源脑区[35]
- 遗传操作：通过吗啉代寡核苷酸可快速构建基因敲减模型
3.2 认知测试体系
3.2.1 核心测试范式
- 三维选择辨别任务：评估布什内尔注意力五维度（定向、期待、刺激辨别等）[47]
- 虚拟物体识别测试：测量新异刺激注意能力[39]
- 社交群聚行为分析：量化鱼群间距等社交参数[44]
3.2.2 模型构建方法
- 药理学：应用东莨菪碱（学习记忆损伤）[42]
- 发育模型：胚胎期乙醇暴露（社会认知障碍）[46]
- 遗传操作：CRISPR/Cas9构建突变体
4. 未来发展方向
当前需重点解决：
- 开发稳定遗传模型（如突变体斑马鱼品系）
- 建立跨实验室标准化测试流程
- 完善神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）模型构建
- 拓展幼鱼期高通量筛查应用
利益冲突声明
作者声明无商业利益冲突。
参考文献
[1] DSM-5诊断标准文献
[6-7] 抗精神病药物研究
[35] 斑马鱼与人类神经解剖相似性
[39,44,47] 认知测试方法学
[42,46] 药理学模型构建
（完整参考文献列表包含51项学术文献）
【全文结束】
