ATP可以防止与帕金森病和ALS相关的蛋白质聚集并变得有害。图片来源：Kaori Serakaki（OIST）
阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病是每年影响全球数百万人的致残疾病。由于遗传、生活方式、共感染等多种因素的复杂相互作用，这些病症的预防和有效治疗非常困难。
虽然目前不太可能找到一种全面治愈这些神经系统疾病的方法，但科学家们正在努力了解其基本特征，希望预防或减轻认知和运动障碍。
在《科学进展》杂志上发表的一项研究中，来自冲绳科学技术研究所（OIST）分子神经科学单元和前细胞与分子突触功能单元的研究人员发现，ATP（通常被认为是细胞的“燃料”）在神经退行性疾病中扮演了一个令人惊讶的角色。
“我们发现ATP调节蛋白质凝结和神经元胞质的整体粘度，”该研究的主要作者Laurent Guillaud博士说。当轴浆（即轴突中的胞质）更粘稠时，蛋白质更容易聚集，这可能导致有害的缠结，损害细胞。
“通过体外和体内试验，我们发现增强ATP的产生可以降低受影响细胞的胞质粘度，分散现有的并防止未来的病理性蛋白质聚集。”
ATP已被发现能调节胞质粘度，从而影响蛋白质聚集，这可能导致突触功能障碍和神经退化。NMN（烟酰胺单核苷酸）是NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前体，后者被线粒体用来合成ATP。通过增加NMN的可用性，可以降低胞质粘度。
在许多神经退行性疾病中，一个常见的症状是通过液-液相分离过程形成和积累不溶性的、无膜的蛋白质凝聚物。这些蛋白质聚集体可以在细胞内和细胞外积累。例如，在晚期阿尔茨海默病中，这些可能会表现为神经纤维缠结。
最近的研究表明，ATP可能在体外直接调节蛋白质溶解度，并在酵母细胞中调节胞质粘度，充当重要的亲水剂：一种增加其他难以水溶物质（包括各种蛋白质）溶解度的化合物。
现在，通过对健康人、帕金森病患者和ALS患者的干细胞衍生神经元进行体外和体内实验，研究小组观察到ATP细胞内浓度与轴浆和通常与神经退行性疾病相关的蛋白质（如帕金森病中的SNCA、阿尔茨海默病中的Tau和ALS中的TDP-43）的溶解度之间存在直接关系。
“哺乳动物细胞通常的ATP浓度为4到8毫摩尔，这出奇地高，因为细胞中所有能量过程所需的ATP总浓度仅为几百微摩尔——低一个数量级，”Guillaud博士解释道。
“这使我们专注于并检查了ATP在神经元中的可能亲水作用，我们发现ATP细胞内浓度与生理和病理条件下轴浆粘度之间存在显著相关性。”
例如，研究人员表明，在生理条件下，局部ATP的变化也会影响胞质、突触小泡和突触前区活性区域的粘度，改变突触的功能组织。
ATP主要由线粒体产生，线粒体功能和ATP合成速率在整个生命周期中自然下降。当其他因素（如帕金森病或ALS）负面影响线粒体健康时，问题就会出现，这会导致ATP浓度进一步降低，从而降低蛋白质的溶解度，使胞质更加粘稠。
作为实验的一部分，研究人员发现使用NMN增强ATP的产生可以恢复胞质流动性，通过分解和溶解ALS神经元轴突中已有的蛋白质聚集体。
神经退行性疾病的研究因其多方面的性质而极其复杂，尽管我们距离全面治愈还很遥远，但研究人员在这里报告的关键发现对我们理解这些疾病的细胞机制具有重要意义，使我们离有一天能够全面预防或治疗这些致残的神经退行性疾病更近了一步。
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