摘要
引言
阿尔茨海默病(AD)中的认知弹性，即个体在大量神经病理学情况下仍能保持认知能力，表明存在保护性调控程序，但这些程序尚未得到充分表征。
方法
我们从687名个体的170万个细胞核构建了一个细胞类型解析的基因调控网络图谱，这些细胞核跨越背外侧前额叶皮层的26种细胞类型，被分类为对照组、弹性组或AD痴呆组。
结果
对223个转录因子调控子的分析揭示了一个三态调控框架：IRF8/STAT1干扰素程序的稳态侵蚀（状态I），通过BCL6进行的补偿性NF-κB抑制区分了弹性个体与痴呆个体（状态II），以及驱动血管-免疫重塑的致病性FLI1/IKZF1网络扩张（状态III）。NF-κB成为核心枢纽，BCL6介导的抑制和FLI1/RELA驱动的激活构成相反的分子开关。
讨论
在独立队列中复制的这些发现将弹性建模为主动调控状态，并提出了阶段特异性治疗策略：恢复稳态程序、延长补偿性抑制以及限制炎症升级。
竞争利益声明
作者声明不存在竞争利益。
资助声明
本研究得到了国家老龄化研究所的支持，资助编号为：R01AG067025、R01AG082185和R01AG065582。人体组织来自Mount Sinai脑库的NIH NeuroBioBank（MSSM；由NIMH-75N95019C00049支持）、Rush阿尔茨海默病中心（RADC；资助：P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R01AG17917、R01AG22018、U01AG46152和U01AG61356）以及NIMH-IRP人类脑组织收集核心（HBCC，项目# ZIC MH002903）。额外支持由Helmholtz信息与数据科学学院（HIDA）和德国学术交流服务（DAAD）提供。
作者声明
我确认已遵循所有相关伦理指南，并获得了必要的机构审查委员会和/或伦理委员会批准。
是
提供本研究描述的机构审查委员会/监督机构的详细信息如下：
本研究获得了Mount Sinai伊坎医学院、国家精神卫生研究所和Rush大学医学中心的机构审查委员会的批准。此处发表的结果全部或部分基于从AD知识门户获得的数据。研究数据由Mount Sinai脑库（MSBB）、Rush阿尔茨海默病中心（RUSH；资助：P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R01AG17917、U01AG46152和U01AG61356）以及NIMH-IRP人类脑组织收集核心（HBCC，项目# ZIC MH002903）提供的尸检脑组织生成。MSBB样本通过NIH NeuroBioBank提供，并由NIMH-75N95019C00049支持。数据收集得到了国家老龄化研究所资助R01AG067025的支持，并由PIs Panos Roussos（Mount Sinai伊坎医学院）、Vahram Haroutunian（Mount Sinai伊坎医学院）、Steven Finkbeiner（Gladstone研究所）和Daifeng Wang（威斯康星大学麦迪逊分校）提供。来自宗教修道院研究和记忆与衰老项目（ROSMAP）研究的数据由Rush大学医学中心的Rush阿尔茨海默病中心提供。数据收集得到了国家老龄化研究所资助P30AG10161（ROS）、R01AG15819（ROSMAP；基因组学和RNAseq）、R01AG17917（MAP）、R01AG30146、R01AG36042（5hC甲基化，ATACseq）、RC2AG036547（H3K9Ac）、R01AG36836（RNAseq）、R01AG48015（单核RNAseq）RF1AG57473（单核RNAseq）、U01AG32984（基因组和全外显子组测序）、U01AG46152（ROSMAP AMP-AD，靶向蛋白质组学）、U01AG46161（TMT蛋白质组学）、U01AG61356（全基因组测序，靶向蛋白质组学，ROSMAP AMP-AD）、P30AG072975、伊利诺伊州公共卫生部（ROSMAP）和转化基因组学研究所（基因组学）的支持。snRNA-seq数据生成得到了美国国立卫生研究院资助U01AG061356（De Jager/Bennett）、RF1AG057473（De Jager/Bennett）和U01AG46152（De Jager/Bennett）的支持，这些资助是AMP-AD联盟的一部分，以及美国国立卫生研究院资助R01AG066831（Menon）和U01AG072572（De Jager/St George-Hyslop）。额外的表型数据可申请获取。
我确认已获得所有必要的患者/参与者同意，并已归档适当的机构表格，且任何包含的患者/参与者/样本标识符都不为任何人（如医院工作人员、患者或参与者本人）所知，因此无法用于识别个体。
是
我理解所有临床试验和任何其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册机构（如ClinicalTrials.gov）进行注册。我确认稿件中报告的任何此类研究均已注册，并提供了试验注册ID（注意：如果发布事后注册的前瞻性研究，请在试验ID字段中提供解释为何未提前注册的声明）。
是
我已遵循所有适当的研究报告指南，例如任何相关的EQUATOR Network研究报告清单和其他相关材料（如适用）。
是
脚注
7 PsychAD Consortium
基于合著者反馈进行了更新。期刊提交的最终版本。
数据可用性
原始单核RNA-seq数据可通过AD知识门户获取。AD知识门户是一个平台，用于访问由加速药物合作伙伴关系（AMP-AD）靶向发现计划和其他国家老龄化研究所支持的项目生成的数据、分析和工具，以实现开放科学实践并加速转化学习。数据、分析和工具在研究周期早期共享，对二次使用没有出版禁令。根据数据访问和数据归属要求，数据可供一般研究使用。衍生的GRN结果，包括调控子定义、AUCell富集矩阵和网络边缘列表，与分析代码一起提供。
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